Wanneer organoïden en coronavirussen elkaar ontmoeten – Potentiele behandelingen voor coronavirus testen met organoïden

Organoïden zijn kleine 3D-structuren gegroeid uit stamcellen die de organen in het menselijk lichaam minutieus nabootsen. Onderzoekers zijn er eerder in geslaagd organoïden te ontwikkelen voor verschillende organen, waaronder de darm, long, baarmoeder en zelfs de gifklier van de slang. Organoïden zijn nuttig gebleken voor diagnostische doeleinden, het voorspellen van effectiviteit van medicijnen in patiënten en voor het onderzoeken van de ontwikkeling van weefsels en zeldzame celtypen.

Factoren in de gastheer
Voor specifieke onderzoeksvragen kunnen onderzoekers meer complexiteit aan organoïden toevoegen. Zo worden immuuncellen toegevoegd voor het onderzoeken van de interactie tussen organen en het immuunsysteem en kunnen bacteriën worden geïnjecteerd om de wisselwerking met het microbioom in detail te bekijken. Recent zijn menselijke organoïden ook gebruikt om de infectie van Sars-CoV-2 te onderzoeken. Een van de belangrijkste vragen over dit coronavirus – en virussen in het algemeen – is welke factoren het gebruikt om menselijke cellen binnen te dringen en te vermenigvuldigen. Deze zogenoemde gastheerfactoren kunnen aantrekkelijke doelwitten zijn voor geneesmiddelen, om zo de virale vermenigvuldiging en verspreiding te beïnvloeden.

Biobank van intestinale organoïden
Om meer te weten te komen over de gastheerfactoren die specifiek van belang zijn voor de vermenigvuldiging en verspreiding van coronavirussen, ontwikkelden de groepen van Hans Clevers en Bart Haagmans een biobank van gemuteerde darmorganoïden. Dit betekent dat de organoïden, die de biologie van de menselijke darm nauwkeurig nabootsen, verschillende mutaties bevatten in de gastheerfactoren waarvan eerder werd ontdekt dat ze relevant zijn voor coronavirussen. Deze mutaties zorgen ervoor dat de gastheerfactor inactief wordt.

TMPRSS2 als therapeutisch doelwit
In het laboratorium kunnen vervolgens gemuteerde organoïden worden geïnfecteerd met SARS-CoV-2 – het virus dat verantwoordelijk is voor COVID-19 – om het effect van de mutaties op de vermenigvuldiging en verspreiding van het virus te bestuderen. Op deze manier identificeerden de onderzoekers onder meer het gen TMPRSS2 dat bij dit proces betrokken is: in organoïden met niet-functionerend TMPRSS2 vermenigvuldigde en verspreidde het virus zich minder. Dit gen kan daarom een aantrekkelijk therapeutisch doelwit zijn voor dit coronavirus. Specifieke remmers voor TMPRSS2, die mogelijk goed kunnen werken bij COVID-19, zijn recentelijk ontwikkeld.

Relevantie van onderzoeksmodellen
Eerder onderzoek gebruikte voornamelijk cellijnen uit dieren (de belangrijkste uit de nieren van groene meerkatten) om behandelingen te vinden voor coronavirussen. Deze cellijnen zijn gemakkelijk te bewerken in het lab, maar bootsen de complexe biologie van menselijke cellen die daadwerkelijk door SARS-CoV-2 geïnfecteerd worden niet goed na. Dit wordt bijvoorbeeld geïllustreerd door het anti-malaria medicijn Chloroquine. Dit middel was erg effectief tegen SARS-CoV-2 infectie in deze cellijnen terwijl het in klinische studies in mensen niet goed bleek te werken. Dit suggereert dat deze cellijnen niet volledig konden voorspellen hoe goed medicijnen werken in mensen. Toen de onderzoekers van de huidige studie de Chloroquine-proeven herhaalden in de mutante organoïden, in plaats van de eerder gebruikte cellijnen, zagen ze inderdaad dat dit medicijn niet werkte. Met andere woorden, de resultaten in organoïden waren vergelijkbaar met het effect mensen. Dit suggereert dat – vergeleken met dierlijke cellijnen – organoïden beter geschikt zijn om te voorspellen welke medicijnen werken in mensen.

Toekomstige virussen
Met deze studie, gepubliceerd in Nature Communications, tonen de onderzoeksgroepen van Hans Clevers en Bart Haagmans aan dat organoïden belangrijk zijn in het onderzoek naar coronavirussen. Bovendien laten ze zien dat TMPRSS2 een potentieel doelwit is voor therapieën tegen het virus. De ontwikkelde biobank kan in de toekomst helpen om bij nieuwe virussen of SARS-CoV-2 varianten snel nieuwe geschikte medicijnen te vinden.

~~~

Publicatie
A CRISPR/Cas9 genetically engineered organoid biobank reveals essential host factors for coronaviruses. Joep Beumer, Maarten H. Geurts, Mart M. Lamers, Jens Puschhof, Jingshu Zhang, Jelte van der Vaart, Anna Z. Mykytyn, Tim I. Breugem, Samra Riesebosch, Debby Schipper, Petra B. van den Doel, Wim de Lau, Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Georg Busslinger, Bart L. Haagmans & Hans Clevers. Nature Communications (2021).