Onderbuikgevoel: voedingssensoren in de darmen

Een multi-institutionele groep onderzoekers onder leiding van het Hubrecht Instituut en Roche’s Institute of Human Biology heeft methodes ontwikkeld om regelaars te identificeren die darmhormonen vrijgeven. Deze hormonen helpen bij het regelen van de spijsvertering en de eetlust. Als reactie op binnenkomend eten worden deze hormonen vrijgegeven door speciale cellen in de darmen. Het onderzoeksteam heeft nieuwe technieken ontwikkeld om potentiële ‘voedingssensoren’ op deze hormoonproducerende cellen te identificeren en te bestuderen hoe ze werken. Dit zou in de toekomst kunnen helpen bij de behandeling van verschillende stofwisselings- of motoriekstoornissen van de darmen. De studie is op 17 oktober gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Science.

Darmen hebben een belangrijke barrièrefunctie. Ze beschermen het lichaam tegen schadelijke bacteriën en schommelingen in de zuurtegraad, terwijl ze zorgen dat voedingsstoffen en vitaminen in het bloed terechtkomen. In de darmen zitten cellen die hormonen maken. Deze cellen, zogeheten endocriene cellen, geven hormonen af als reactie op prikkels zoals het rekken van de maag, hoeveel energie er in het lichaam is, en voedingsstoffen uit eten. Zulke hormonen zorgen ervoor dat het lichaam goed reageert op binnenkomend eten, bijvoorbeeld door de spijsvertering of eetlust aan te passen. Entero-endocriene cellen zijn dus als het ware de eerste reactie op binnenkomend eten en bereiden de rest van het lichaam voor op wat eraan komt.

Hormoonafgifte begrijpen

Medicijnen die deze darmhormonen nadoen, zoals bijvoorbeeld GLP-1, zijn veelbelovend voor het behandelen van stofwisselingsziekten. Als we kunnen beïnvloeden hoe deze hormonen worden aangemaakt door entero-endocriene cellen, zou dit tot nieuwe behandelingen kunnen leiden. Het is echter moeilijk te achterhalen hoe de afgiften van darmhormonen effectief kan worden beïnvloed, en hoe hormoonafgifte door deze cellen precies werkt.

Entero-endocriene cellen zijn zeldzaam en vormen minder dan 1% van alle cellen in de darmwand. Bovendien zijn de sensoren maar in lage hoeveelheden aanwezig op deze cellen. Tot nu toe zijn vooral muizen gebruikt om deze processen te onderzoeken, terwijl de signalen waarop muizencellen reageren waarschijnlijk anders zijn dan die waarop menselijke entero-endocriene cellen reageren.

Een menselijke darmorganoïde, die typische groeiende crypten en een centraal ‘villus-achtig gebied vertoont. De belangrijkste darmceltypen zijn weergegeven in groen, blauw, rood en paars. Membranen zijn geel en kernen cyaan. Credit: Ninouk Akkerman, Yannik Bollen and Jannika Finger, Institute of Human Biology

Entero-endocriene cellen in organoiden

Onderzoekers van het Hubrecht Instituut hebben eerder methoden ontwikkeld om grote hoeveelheden van deze endocriene cellen te verkrijgen uit menselijke organoïden. OrganoïdenOrganoïden zijn miniatuurorganen van ongeveer 1 mm. Het zijn complexe miniatuur 3D-weefselculturen die in het lab worden gekweekt uit een klein biopt, en het orgaan nabootsen waarvan ze zijn afgeleid. zijn miniatuurorganen die in een laboratorium worden gekweekt en dezelfde soort cellen bevatten als het orgaan waar ze van gemaakt zijn. Met behulp van een speciaal eiwit, Neurogenine-3, konden de onderzoekers veel van deze endocriene cellen maken.

Aangezien endocriene cellen uit verschillende regio’s van het maag-darmstelsel ook verschillende sensoren en hormoonprofielen hebben, waren voor het onderzoek ook organoïds nodig van al deze verschillende regio’s.

Maagorganoïden

In deze studie hebben de onderzoekers een manier gevonden om endocriene cellen te maken in organoïden van verschillende delen van het spijsverteringsstelsel, zoals de maag. Net zoals een echte maag reageren deze maag-organoïden op bekende hormoonopwekkers, en geven ze het hormoon ghreline af. Dit wordt ook wel het ‘hongerhormoon’ genoemd omdat het zorgt voor het signaleren van honger naar de hersenen. De functionele hormoonafgifte betekent dat deze organoïden gebruikt kunnen worden om te bestuderen hoe hormonen door cellen worden vrijgegeven.

In deze menselijke maag-organoïde is een zeldzame ghreline producerende cel te zien die paars is aangekleurd. Credit: Ninouk Akkerman and Mike Nikolaev, Institute of Human Biology

Sensoren op endocriene cellen

Omdat endocriene cellen zo zeldzaam zijn, hebben onderzoekers moeite gehad om goed te onderzoeken welke cellen er allemaal zijn en hoe ze werken. In deze studie heeft het team een eiwit ontdekt dat op het oppervlak van menselijke entero-endocriene cellen zit, genaamd CD200. De onderzoekers hebben dit eiwit gebruikt om veel menselijke entero-endocriene cellen uit organoïden te isoleren en hun sensoren te bestuderen. Op deze manier hebben ze nieuwe receptoren (ontvangers van signalen) ontdekt op deze cellen.

Het team heeft de organoïden vervolgens gestimuleerd met stoffen die deze nieuw ontdekte receptoren activeren. Zo ontdekten ze meerdere receptoren die het vrijgeven van hormonen regelen. Als deze receptoren werden uitgeschakeld met behulp van genbewerking via CRISPREen techniek waarmee onderzoekers het DNA op een heel specifieke plaats kunnen doorsnijden om daar een verandering aan te brengen. Op deze manier kunnen onderzoekers het effect van een specifieke verandering in het DNA bestuderen., werd de hormoonafgifte vaak geblokkeerd.

Behandelmogelijkheden

Met deze gegevens kunnen de onderzoekers nu voorspellen hoe enteroendocriene cellen zullen reageren als bepaalde receptoren geactiveerd worden. Deze bevindingen kunnen helpen bij aanvullende studies om de effecten van deze receptoractiveringen te onderzoeken. De organoïden die met enteroendocriene cellen zijn verrijkt, stellen het team in staat om op grote schaal studies uit te voeren om nieuwe manieren te vinden om de hormoonafgifte te regelen. Dit kan uiteindelijk leiden tot behandelingen voor stofwisselingsziekten en problemen met darmbewegingen.

Publicatie

Description and functional validation of human enteroendocrine cell sensors. Joep Beumer, Maarten H. Geurts, Veerle Geurts, Amanda Andersson-Rolf, Ninouk Akkerman, Franziska Völlmy, Daniel Krueger, Georg A. Busslinger, Adriana Martínez-Silgado, Charelle Boot, Fjodor A. Yousef Yengej, Jens Puschhof, Wiline J. Van de Wetering, Kevin Knoops, Carmen López-Iglesias, Peter J. Peters, Judith A. Vivié, Dylan Mooijman, Johan H. van Es, Hans Clevers

Hans Clevers is adviseur/gastonderzoeker bij het Hubrecht Institute voor Ontwikkelingsbiologie en Stamcelonderzoek (KNAW) en bij het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie. Hij is hoogleraar Moleculaire Genetica bij de Universiteit Utrecht en Investigator bij Oncode. Hans Clevers is sinds maart 2022 Head of pharma Research and Early Development (pRed) bij Roche. In het verleden is hij directeur/president geweest van het Hubrecht Instituut, de KNAW en het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie.