Vertrouwen op de tijd: hoe tijdsafhankelijke regulering van het genoom essentieel is voor fruitvlieg embryogenese

Een frisse blik op oude vragen

De kleine fruitvlieg Drosophila melanogaster is al lang een favoriet model van genetici om de fundamenten van embryonale ontwikkeling beter te begrijpen. Tientallen jaren van baanbrekend onderzoek leidden tot de ontdekking van een arsenaal aan hiërarchisch georganiseerde genen die een massa ongedifferentieerde cellen veranderen in een goed georganiseerd embryo. Deze solide basiskennis, in combinatie met andere recente ontwikkelingen uniek voor het modelsysteem, maakt de fruitvlieg een krachtig model om fundamentele vragen te beantwoorden over genoom regulatie. Jacques Bothma en zijn team besloten om enkele van deze gevestigde modellen over embryonale ontwikkeling opnieuw te bestuderen. Met behulp van ultramoderne live beeldvormingstechnieken met cellulaire resolutie, onderzochten ze de regulatie van het Fushi tarazu (Ftz) gen. Dit gen codeert voor een transcriptiefactor die belangrijke beslissingen in het lot van cellen controleert. Ftz komt eerst tot expressie door het hele embryo, maar binnen een uur wordt de expressie beperkt tot een reeks asymmetrische strepen (zie video hieronder). Maar hoe gebeurt dit? Dat was de vraag die het team in dit onderzoek wilde beantwoorden.

Dynamische Ftz expressie in een vroeg Drosophila embryo (grootte: 188 micrometer)

Zelfde enhancer, andere regulatie

Het was bekend dat Ftz expressie gereguleerd wordt door twee enhancers. Enhancers zijn regio’s van het DNA met bindingsplaatsen voor transcriptiefactoren en andere eiwitten. Daarmee controleren ze de expressie van individuele genen. In het heersende model, wordt een van deze enhancers, genaamd zebra, eerst geactiveerd om grof gesorteerde banden te creëren van het Ftz eiwit. Daarna gebruikt de activatie van een tweede enhancer, autoregulatory, positieve feedback om te bepalen welke cellen hoge of lage niveaus van Ftz zullen hebben, waardoor de scherpe grenzen van de strepen worden gedefinieerd. Anthony Birnie, mede-eerste auteur van de studie zegt: “We ontdekten geen nieuwe enhancers, maar visualiseerden hun activiteit voor het eerst live”. De resultaten hiervan hadden niet verrassender kunnen zijn. Het blijkt dat zebra de enhancer is die beslist welke cellen op de grens van de strepen liggen, terwijl autoregulatory deze beslissing alleen bestendigt.

Timing is alles

Ftz zelf bindt aan de autoregulatory enhancer en is betrokken bij de activering ervan. In het heersende model wordt de autoregulatory enhancer geactiveerd zodra de concentratie van het Ftz eiwit een bepaald niveau bereikt. De onderzoekers merkten echter op dat deze enhancer in alle strepen vrijwel tegelijkertijd werd geactiveerd, zelfs wanneer deze strepen op verschilllende momenten werden gevormd. Een nadere blik op de data liet zien dat, in tegenstelling tot wat eerder gedacht werd, de enhancer op een tijdsafhankelijke manier geactiveerd wordt. “Voor mij was dit ‘timer-mechanisme’ volledig onverwacht,” zegt Bothma, “ik begon aan dit project met het heersende model in mijn hoofd en hoopte daarop verder te bouwen om cellulaire identiteitsveranderingen in vivo te bestuderen. De data brachten ons echter op een heel ander spoor dat uiteindelijk alleen maar interessanter werd”. De bevindingen brachten de auteurs ertoe een paradigmaverschuiving voor te stellen van het heersende model naar een nieuw model waarin tijdsafhankelijke regulatie van genexpressie een algemeen mechanisme kan zijn om ervoor te zorgen dat embryogenese op rolletjes verloopt.

Publicatie

Precisely timed regulation of enhancer activity defines the binary expression pattern of Fushi tarazu in the Drosophila embryo. Anthony Birnie, Audrey Plat, Cemil Korkmaz, Jacques P. Bothma. Current Biology, 2023.

Dit nieuwsitem is geschreven door Euclides Fernandes Póvoa.