Vertaling van genen veel complexer dan gedacht

Van gen naar eiwit
Elke cel in ons lichaam bevat hetzelfde DNA, echter, verschillende cellen, zoals hersencellen of spiercellen, hebben verschillende functies. De verschillende functies worden bepaald door de verschillende delen van de genetische informatie (zogenaamde genen) actief zijn, en welke niet. De genetische informatie die opgeslagen ligt in deze genen wordt vertaald door gespecialiseerde vertaal-fabriekjes, genaamd ribosomen. Ribosomen lezen de genetische code en zetten een eiwit in elkaar op basis van de informatie in de genetische code, zoals er in een fabriek machines worden gemaakt op basis van een bouwplan. Eiwitten zijn de werkpaarden van de cel, en vervullen de functies die gecodeerd zijn in de genen. Om onze cellen en organen correct te laten functioneren, is het essentieel dat de genetische informatie in onze genen accuraat wordt vertaald in eiwitten. Als de genetische code verkeerd wordt vertaald kunnen schadelijke eiwitten geproduceerd worden, die kunnen leiden tot neurologische aandoeningen, zoals de ziekte van Huntington.

Het ‘aflees-frame’ van genen
De genetische code wordt vertaald in groepjes van 3 letters, elk vergelijkbaar met een woord, die vertaald worden naar stukjes eiwit en als een ketting aan elkaar worden geregen. Als een ribosoom op de verkeerde plek begint met vertalen, schuift de 3-letter-code op. Je zou dit kunnen vergelijken met een zin die bestaat uit drie-letter-woorden, zoals:

“Een eng bos met een hut”

Wanneer een ribosoom deze zin zou vertalen en net een letter te laat zou beginnen, dan wordt de zin:

“ene ngb osm ete enh ut”

In het geval van een genetische code noemen we dit fenomeen “out-of-frame” vertaling. Sanne Boersma, onderzoeker aan het Hubrecht Institute legt uit: “Zoals de voorbeeldzin laat zien, heeft een out-of-frame vertaling een groot gevolg voor het eiwit dat wordt gevormd. Meestal resulteert dit in een eiwit dat zich anders gedraagt en de cel kan beschadigen.” Tot nu toe was het onduidelijk hoe het ribosoom weet waar het moet beginnen met vertalen, en hoe vaak het ribosoom hier een fout in maakt.

Een nieuwe methode: SunTag en MoonTag
De onderzoekers ontwikkelden een nieuwe methode waarmee ze het vertalen van onze genetische informatie zichtbaar kunnen maken in levende cellen. Ze zijn in staat om verschillende eiwitten te labelen met verschillende kleuren, en de productie van elk type eiwit te visualiseren met geavanceerde microscopie. Elk eiwit werd gelabeld met een specifiek label, of tag, genaamd “SunTag” en “MoonTag”, die ze met de microscoop konden zien (Figuur). Door de SunTag en de MoonTag te combineren konden de onderzoekers voor het eerst zien hoe vaak out-of-frame vertalingen plaatsvinden in een cel.

Een grote verrassing
De onderzoekers ontdekten dat out-of-frame vertalingen verrassend vaak plaatsvinden. In extreme gevallen zagen ze zelfs dat bijna de helft van de eiwitten die gemaakt werden een ander aflees-frame gebruikten dan verwacht. Deze verrassende resultaten laten zien dat de genetische informatie die opgeslagen ligt in ons DNA is veel complexer dan we tot nu toe dachten. Op basis van deze studie kunnen we zeggen dat er waarschijnlijk duizenden eiwitten in ons DNA gecodeerd liggen, waarvan we nog niet wisten dat ze bestonden, laat staan dat we hun functie begrijpen. Sanne Boersma: “Door onze studie kunnen we nu hele belangrijke vragen gaan stellen: wat doen al deze eiwitten? Hebben ze belangrijke functies in ons lichaam, of zijn ze bijproducten van het vertaalproces die onze cellen kunnen beschadigen?”

Publicatie
Multi-color single-molecule imaging uncovers extensive heterogeneity in mRNA decoding. Sanne Boersma*, Deepak Khuperkar*, Bram M. P. Verhagen, Stijn Sonneveld, Jonathan B. Grimm, Luke D. Lavis en Marvin E. Tanenbaum. Cell 2019
* deze auteurs hebben evenveel bijgedragen aan deze publicatie