Verschillende celtypen in het maagdarmkanaal gekarakteriseerd

Onderzoekers uit de groep van Hans Clevers identificeerden en karakteriseerden zeldzame celtypen in het bovenste deel van het maagdarmkanaal. Met behulp van single cell RNA–sequencing bestudeerden ze de cellulaire samenstelling van de slokdarm, maag en het bovenste deel van de dunne darm. Ze geven gedetailleerde analyses van de genexpressie in de epitheelcellen van deze organen. Bovendien identificeerden ze een zeldzaam celtype dat hoogstwaarschijnlijk verantwoordelijk is voor de uitscheiding van grote hoeveelheden water bij mensen. Dit celtype legt een verband met maagdarmklachten bij patiënten met cystische fibrose. Het artikel werd op 9 maart gepubliceerd in Cell Reports en dient als bron voor andere wetenschappers in het veld.

Elke cel in het menselijk lichaam bezit alle genetische informatie – het DNA – van die persoon. Cellen lezen echter alleen het deel van het DNA dat ze nodig hebben om hun functies uit te voeren; welk deel dat is hangt af van het type cel. De relevante genen worden getranscribeerd naar RNA, dat als blauwdruk voor de aanmaak van eiwitten dient. Met een techniek genaamd single cell RNA–sequencing (scRNA-seq) kunnen onderzoekers de aanwezigheid en de hoeveelheid RNA in individuele cellen bestuderen om inzicht te krijgen in de genexpressieprofielen van die cellen.

Maagdarmkanaal

In de nieuwe publicatie in Cell Reports beschrijven de onderzoekers uit het lab van Clevers hoe ze scRNA-seq gebruikten om de genexpressieprofielen van verschillende celtypen langs het epitheel – een dunne, beschermende laag cellen – van het bovenste deel van het maagdarmkanaal te onderzoeken. Dit kanaal omvat de slokdarm, maag en het bovenste deel van de dunne darm. Hiervoor hebben ze biopten van gezond menselijk weefsel verkregen en de data vergeleken met datasets van muizen. Hoewel het hoofddoel van het artikel was om de verschillende celtypen in deze organen te karakteriseren en beschrijven, hebben de onderzoekers ook interessante resultaten verkregen.

Cellen in het epitheel van een gezonde menselijke maag. Credit: Georg Busslinger, copyright: Hubrecht Institute.

Hormoonproducerende cellen

Ze vonden een stamcelpopulatie in de slokdarm met een hoge expressie van het COL17A1-gen. Hoewel bekend is dat mutaties in dit gen leiden tot de ontwikkeling van blaarvorming in de huid, worden klachten in relatie tot de slokdarm bij deze patiënten nauwelijks gemeld.
Ook karakteriseerden de onderzoekers de samenstelling van cellen in de maag en ontdekten ze dat de cellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van histamine ook het luteïniserend hormoon (LH) tot expressie brengen. Dit hormoon staat vooral bekend om zijn rol in de ovulatie tijdens de vrouwelijke voortplantingscyclus en voor het reguleren van testosteronniveaus bij mannen. Waarom deze cellen in de maag LH produceren is onbekend; meer onderzoek is nodig om dat te achterhalen.

Zeldzaam celtype

Ook vonden de onderzoekers bij het bestuderen van het bovenste deel van de dunne darm een zeldzaam celtype met een hoge expressie van 4 genen die verband houden met de uitscheiding van grote hoeveelheden water. Het meest prominente lid van deze groep genen is het CFTR-gen. Mutaties in CFTR veroorzaken cystische fibrose (CF), een ziekte die zich vooral in de longen manifesteert. Patiënten met CF ervaren echter ook problemen gerelateerd aan maagdarmverstoppingen. Dit wordt veroorzaakt door een plakkerige, onvoldoende gehydrateerde slijmlaag, die waarschijnlijk verband houdt met de expressie van het CFTR-gen in de dunne darm.

Resultaten vertalen

Het vergelijken van de datasets van de gastro-intestinale organen van mensen en muizen onthulde verschillen in genexpressiepatronen tussen deze twee soorten. De cellen in de maag die LH produceren werden bijvoorbeeld alleen gezien bij mensen en het celtype dat grote hoeveelheden water uitscheidt bestaat niet in muizen. Over het algemeen waren de verschillen groter dan verwacht. Dat maakt het moeilijker om de resultaten die bij muizen zijn gevonden te vertalen naar mensen. Daarom moeten andere methodes worden gebruikt om de bevindingen in menselijk weefsel te valideren. “We zouden bijvoorbeeld organoïden kunnen gebruiken om onze huidige bevindingen verder te onderzoeken,” zegt Georg Busslinger, eerste auteur van de paper.

Organoïdetechnologie

Hoewel de resultaten die in het artikel worden beschreven dus functionele bevestiging nodig hebben, geven ze meer inzicht in de exacte cellulaire samenstelling in het maagdarmkanaal en wat deze cellen zouden kunnen doen. “De resultaten geven inzicht in de moleculaire eigenschappen van individuele celtypen en hoe ze kunnen functioneren in het gezonde epitheel. Bovendien dienen deze gegevens als bron voor wetenschappers over de hele wereld,” besluit Busslinger.

Publicatie

Human gastrointestinal epithelia of the esophagus, stomach and duodenum resolved at single-cell resolution. Georg A Busslinger, Bas L A Weusten, Auke Bogte, Harry Begthel, Lodewijk A A Brosens & Hans Clevers. Cell Reports (2021).

Hans Clevers is groepsleider bij het Hubrecht Institute en het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, hoogleraar Moleculaire Genetica bij de Universiteit Utrecht, en Oncode Investigator.