Verbeterde menselijke dunne darm organoïden

De ontwikkeling van organoïdenMini-organen die in het laboratorium gekweekt worden. Organoïden bootsen de vorm en functie van een echt orgaan na. Onderzoekers gebruiken deze structuren onder andere om het effect van medicijnen op zieke organen te kunnen bestuderen. heeft veel betekend voor het onderzoek naar het functioneren van menselijke organen en weefsels. Dit heeft als reden dat de mini-organen de processen binnen het menselijk lichaam goed nabootsen. Toch komen sommige van de ontwikkelde organoïden nog niet volledig overeen met de betreffende organen in het lichaam. Om deze reden hebben onderzoekers van de Organoid groep een nieuwe, verbeterde versie van de dunne darm organoïden ontwikkeld. Deze organoïden bevatten alle soorten cellen van de menselijke dunne darm.

Ontbrekende Paneth cellen

De dunne darm bestaat uit veel verschillende soorten cellen, waaronder enterocyten, stamcellen en Paneth cellen. Samen vormen deze cellen de barrière tussen de kant waar het gegeten eten langskomt en de kant waar de bloedvaten en immuuncellen zich bevinden. De stamcellen maken continu nieuwe cellen aan, waardoor deze barrière behouden blijft. De Paneth cellen zijn in de darmen voornamelijk van belang voor de bestrijding van infecties. Hiervoor produceren de cellen zogenoemde antimicrobial peptides. Deze moleculen remmen schadelijke bacteriën, waardoor ze de darm niet kunnen infecteren. Als er geen actieve Paneth cellen aanwezig zijn in de darm, zal de dunne darm vatbaarder zijn voor infecties. Dit is het geval bij verschillende ziektes, waaronder inflammatory bowel disease. In de vorige versie van dunne darm organoïden ontbraken Paneth cellen. Hierdoor waren de miniatuur dunne darmen geen volledige representatie van de originele, gezonde menselijke dunne darmen. Onderzoekers van de Organoid groep sloegen de handen ineen met andere wetenschappers om verbeterde organoïden te ontwikkelen, inclusief Paneth cellen.

Verrassend resultaat

Om te bestuderen hoe de vorming van Paneth cellen gestimuleerd kon worden, hebben de onderzoekers veel verschillende moleculen getest. Op deze manier ontdekten zij dat het molecuul Interleukine-22 (IL-22) het aantal en de activiteit van Paneth cellen verhoogde. Dit effect kwam als een verrassing. Onderzoeker Gui-Wei He legt uit waarom: “Op het moment wordt gedacht dat IL-22 de functie van stamcellen kan verbeteren. Onze studie laat zien dat dit niet gebeurt, maar dat IL-22 eigenlijk de activatie van Paneth cellen stimuleert.” Aan de hand van het ontdekte effect, gebruikten de onderzoekers IL-22 om het aantal actieve Paneth cellen in de menselijke dunne darm organoïden te stimuleren. Dit heeft uiteindelijk geleid tot de ontwikkeling van organoïden die de gezonde dunne darmen in het menselijk lichaam goed nabootsen.

Toekomstig onderzoek

Nu geoptimaliseerde organoïden van de menselijke dunne darm beschikbaar zijn, kunnen onderzoekers nieuwe stappen zetten in hun onderzoek. Zo kunnen zij bijvoorbeeld mutatiesEen fout in het DNA. Mutaties kunnen onder andere ontstaan als het DNA verkeerd gekopieerd wordt of door invloeden van buitenaf. Tumorcellen bevatten bijvoorbeeld vaak mutaties die voordelig zijn voor hun groei. maken in het DNA van de cellen in de organoïden. Op deze manier kunnen de onderzoekers bepalen hoe mutaties – die voorkomen bij ziektes als inflammatory bowel disease – de functie van de dunne darm veranderen.

Publicatie

Optimized human intestinal organoid model reveals interleukin-22-dependency of Paneth cell formation. Gui-Wei He *, Lin Lin *, Jeff DeMartino, Xuan Zheng, Nadzeya Staliarova, Talya Dayton, Harry Begthel, Willine J. van de Wetering, Eduard Bodewes, Jeroen van Zon, Sander Tans, Carmen Lopez-Iglesias, Peter J. Peters, Wei Wu, Daniel Kotlarz, Christoph Klein, Thanasis Margaritis, Frank Holstege, Hans Clevers. Cell Stem Cell, 2022.

*Deze auteurs hebben evenveel bijgedragen