Promotie Bas Molenaar: “Het ontrafelen van nieuwe cardiale biologie door de toepassing van opkomende technieken in het volwassen hart”

Het hart is een vitaal orgaan. Het pompt bloed door het lichaam om andere organen van voldoende zuurstof en voedingsstoffen te voorzien. Hartziekten kunnen leiden tot een verminderde kwaliteit van leven en zelfs vroegtijdig overlijden. Huidige behandelingen focussen op het verminderen van symptomen maar kunnen hartziekten niet genezen. Om effectievere behandelingen te vinden, en uiteindelijk een remedie te kunnen ontwikkelen, is het is belangrijk om ons begrip van de biologische processen die plaatsvinden in zowel gezonde als zieke harten te vergroten.

Nieuwe technieken

Om meer inzicht te krijgen in de biologische processen die plaatsvinden in het hart, hebben Molenaar en zijn collega’s twee nieuwe technieken gebruikt. Ze hebben veranderingen aangebracht in het DNA van muizen door gebruik te maken van een techniek genaamd CRISPR-Cas9. Deze technologie knipt DNA in twee stukken, waardoor schade ontstaat aan omliggende nucleotiden – de bouwstenen van DNA. Wanneer het DNA zichzelf repareert, vervangt het de beschadigde nucleotiden voor nieuwe, wat een verandering achterlaat in het DNA. Tevens gebruikten de onderzoekers sequencing technologie om de volgorde van nucleotiden in het RNA te bepalen. Het RNA is een kopie van het DNA en betrokken bij de (de)activatie van genen. Door CRISPR-Cas9 en sequencing technologie te combineren konden Molenaar en zijn collega’s de volwassen harten van muizen onderzoeken in de hoogste resolutie tot nu toe.

Hartsamentrekking

Door de hoge resolutie waarmee ze het hart konden bekijken deden de onderzoekers een aantal ontdekkingen. Ten eerste identificeerden zij een nieuwe biologische speler, een heel klein eiwit genaamd smORF4. Dit eiwit speelt een rol in het stabiel houden van de calciumconcentratie – ook wel calcium homeostase genoemd. Dit is cruciaal voor de controle over het samentrekken van het hart. Ook identificeerden zij meer dan 100 andere kleine eiwitten die eerder over het hoofd werden gezien, maar mogelijk cruciale functies hebben in het zieke en/of gezonde hart. Verder onderzoek naar deze eiwitten is belangrijk om meer inzicht te krijgen in de biologische mechanismen in de werking van het hart.

Hartaanval

Ten tweede identificeerden Molenaar en zijn collega’s twee genen die de hartfunctie na een hartaanval beïnvloeden. Het lijkt erop dat het gen B2M kan zorgen dat er te veel littekenweefsel gevormd wordt. Het gen Ckap4, daarentegen, lijkt juist de aanmaak van littekenweefsel na een hartaanval te remmen. Littekenweefsel vervangt hartweefsel dat verloren is gegaan door de hartaanval en maakt het hart stijver. De hoeveelheid littekenweefsel beïnvloedt daarom hoe goed het hart kan samentrekken. Met de identificatie van de B2M en Ckap4 genen krijgen we meer inzicht in het herstel en het functioneren van het hart na een hartaanval.

Verbeterde behandelingen

Tijdens zijn promotie ontwikkelde Molenaar samen met zijn collega’s grote nieuwe datasets die ook gebruikt kunnen worden door andere onderzoekers. Verder onderzoek met deze data geeft ons inzicht in de biologische processen die plaatsvinden in het hart en dragen daarmee bij aan een beter begrip van hartziekten. Hopelijk leidt dit tot nieuwe en verbeterde behandelingen.