Single cell RNA sequencing legt nieuwe mechanismen van hartziekte bloot

Het hart moet elke minuut van elke dag blijven pompen. In patiënten met hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is deze pompfunctie verminderd door een defect in een van de moleculen die de trekbeweging in het hart verzorgen. Dit leidt tot een stressreactie in de spiercellen en een zwelling van de hartspier om dit functieverlies te compenseren. Het gevolg hiervan is dat patiënten typische hartziekte symptomen kunnen krijgen, zoals kortademigheid, pijn op de borst en een afwijkend hartritme (aritmie). Een belangrijk obstakel voor het ontwikkelen van betere medicijnen is het gebrek aan inzicht in hoe de ziekte ontstaat.

Tandwielen
Patiënten met HCM hebben soms een operatie nodig om verdikt weefsel te verwijderen dat de bloedstroom in het hart hindert. Dit weefsel biedt onderzoekers een unieke kans de ziekte te bestuderen. Onderzoekers van het Hubrecht Instituut hebben nu de nieuwe single cell RNA sequencingEen techniek waarmee onderzoekers de activiteit van genen in individuele cellen kunnen bepalen. Aan de hand van deze informatie kunnen zij bijvoorbeeld bepalen waarom zieke cellen anders functioneren dan gezonde cellen. (scRNA-seq) techniek toegepast op dit weefsel om de oorzaken van HCM te ontrafelen. Een van de onderzoekers, Martijn Wehrens, legt uit: “Het menselijke DNA bevat ongeveer 30.000 genenEen klein stukje van het DNA met een specifieke functie. Genen bepalen onder andere welke oogkleur we hebben en of ons haar krult of juist steil is. Het DNA in een menselijke cel omvat ongeveer 30.000 genen, met elk een eigen functie. Genen zijn erfelijk en kunnen dus doorgegeven worden aan het nageslacht., een soort catalogus van 30.000 typen tandwielen die elk een rol spelen in het functioneren van ons lichaam. Veel wetenschappelijk onderzoek richt zich op een handjevol genen waarvan na jaren onderzoek is gebleken dat ze belangrijk zijn voor een specifiek onderzoeksonderwerp. scRNA-seq maakt het mogelijk om de activiteit van alle 30.000 tandwielen tegelijkertijd te kwantificeren om zo hun rol in de ziekte te begrijpen.”

Een belangrijk kenmerk dat scRNA-seq zo krachtig maakt is dat het individuele cellen onderzoekt. Het menselijk lichaam, en ook het hart, bestaat uit veel verschillende celtypes, zoals spiercellen, bloedcellen, bloedvatcellen en veel andere soorten cellen. Elk celtype heeft zijn eigen specialisatie. Wehrens: “Wanneer je dit weefsel onderzoekt is het alsof je naar een gefotoshopte afbeelding kijkt, waarin een kat, een hond en een vogel samengevoegd zijn – je weet niet waar je eigenlijk naar zit te kijken. Tijdens onze scRNA-seq analyse worden cellen van elkaar gescheiden, zodat we kunnen zien wat er in het hart gebeurt. Het is alsof je de samengevoegde afbeelding van de kat, de hond en de vogel weer uitsplits in de individuele afbeeldingen.”

Een grote hoeveelheid informatie
Door de scRNA-seq techniek toe te passen op hartweefsel konden de onderzoekers systematisch ziekte-gerelateerde veranderingen in het hart identificeren. Ze ontdekten veel nieuwe interacties tussen genen, en belangrijke genen die deze interacties regelen. Een andere innovatie was dat de onderzoekers de zwelling van cellen hebben gemeten tijdens hun analyse, waardoor ze genen konden identificeren die deze ziekte-gerelateerde zwelling veroorzaken. Deze kennis kan gebruikt worden om nieuwe medicijnen te ontwikkelen. Huidige medicijnen beperken slechts de schade aan het hart door het minder hard te laten werken. Met de grote hoeveelheid informatie die het resultaat is van deze studie, kunnen nieuwe medicijnen ontwikkeld worden die daadwerkelijk de onderliggende oorzaken aanpakken, waardoor de hartfunctie in stand gehouden wordt terwijl het ziekteverloop effectiever wordt vertraagd.

Publication
Single-cell transcriptomics provides insights into hypertrophic cardiomyopathy. Martijn Wehrens*, Anne E. de Leeuw*, Maya Wright Clark*, Joep E.C. Eding*, Cornelis J. Boogerd, Bas Molenaar, Petra H. van der Kraak, Diederik W.D. Kuster, Jolanda van der Velden, Michelle Michels, Aryan Vink, en Eva van Rooij (2022). Cell Reports 2022. DOI  10.1016/j.celrep.2022.110809

*Authors contributed equally