26 november 2019 Schimmels in de zoektocht naar medicijnen Terug naar nieuws Een enorme verzameling met de producten van meer dan tienduizend schimmels kan ons helpen om nieuwe medicijnen te vinden. Onderzoekers van de groep van Jeroen den Hertog aan het Hubrecht Institute hebben in samenwerking met onderzoekers van het Westerdijk Institute en de Universiteit Utrecht deze verzameling opgezet en daarin gezocht naar biologisch actieve stoffen. Ze hebben voor het eerst de biologische activiteit van deze stoffen getest met behulp van zebravissenembryo’s, om de effecten hiervan op veel celtypes tegelijk in een werkend lichaam te testen. Daarnaast lijken zebravissen fysiologisch gezien erg op mensen. De onderzoekers hebben al verschillende bekende stoffen teruggevonden, waaronder het cholesterolverlagende medicijn lovastatin. Deze verzameling van schimmelproducten biedt veel mogelijkheden voor de zoektocht naar nieuwe medicijnen. De resultaten van het onderzoek zijn op 26 november gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Scientific Reports. Een van de schimmels die is gebruikt voor het opzetten van de grote verzameling schimmelproducten. Credit: Jelmer Hoeksma, ©Hubrecht Institute. Schimmelproducten We hebben voortdurend nieuwe therapeutische stoffen nodig in de kliniek, onder andere omdat we steeds ouder worden, met bijbehorende kwalen, en door resistentie tegen bestaande geneesmiddelen. Schimmels zijn een geweldige en tot nu toe onderbelichte bron van dit soort stoffen, zoals bijvoorbeeld lovastatin, een stof die wordt geproduceerd door de schimmel Aspergillus terreus en wordt gebruikt als cholesterolverlagend medicijn. Jelmer Hoeksma, een van de onderzoekers van het Hubrecht Institute, vertelt: “Elk jaar worden er weer nieuwe stoffen gevonden die worden geproduceerd door schimmels, maar tot nu toe is maar een heel klein deel van alle bestaande schimmels onderzocht. Dit suggereert dat we nog veel meer biologisch actieve stoffen kunnen ontdekken.” Tienduizend schimmels Door de samenwerking met het Westerdijk Fungal Biodiversity Institute, die de grootste collectie levende schimmels ter wereld bestudeert en beheert, waren de onderzoekers in staat een grote verzameling op te zetten met filtraten van meer dan tienduizend verschillende schimmels. In een filtraat zitten alle stoffen die door die schimmel uitgescheiden zijn. Voor de zoektocht naar therapeutische stoffen hebben de onderzoekers voor het eerst de grote verzameling schimmelproducten gecombineerd met het testen van de effecten hiervan op zebravissenembryo’s. Met behulp van zebravissenembryo’s onderzoeken ze de effecten van de stoffen op het hele lichaam tijdens de ontwikkeling. Zebravissen zijn gewervelde dieren die fysiologisch gezien sterk lijken op mensen en ze worden ook gebruikt om medicijnen voor allerlei aandoeningen te testen. Binnen een paar dagen ontwikkelen de meeste organen zich in deze embryo’s en kunnen de effecten van de stoffen hierop worden onderzocht. Daarnaast kan vastgesteld worden of nieuwe stoffen een vergelijkbaar effect hebben als al bestaande medicijnen. Dit zou zowel nieuwe medicijnen kunnen opleveren als kunnen wijzen op de onderliggende werkingsmechanismes van deze stoffen. Zebravissenembryo zonder (boven) en met (onder) toevoeging van een schimmelfiltraat dat een effect heeft op de pigmentatie. Het zebravissenembryo dat is blootgesteld aan het schimmelfiltraat heeft minder pigment. Credit: Jelmer Hoeksma, ©Hubrecht Institute Pigmentatie De onderzoekers hebben 1526 filtraten gevonden die biologisch actieve stoffen bevatten met een effect op zebravissenembryo’s, waarvan ze er 150 selecteerden om verder te onderzoeken. Uit deze filtraten isoleerden ze 34 bekende stoffen, waaronder de cholesterolverlager lovastatin, die in de filtratenverzameling gemaakt werd door de schimmel Resinicium furfuraceum. Het was tot nu toe niet bekend dat deze schimmel ook lovastatin produceert. Daarnaast vonden de onderzoekers bijvoorbeeld ook filtraten die de pigmentatie van de zebravissenembryo’s beïnvloeden. Eerdere studies hebben laten zien dat factoren die betrokken zijn bij pigmentatie ook een cruciale rol kunnen hebben in het ontstaan van huidkanker. De onderzoekers zijn nu bezig om de actieve stoffen te isoleren uit de filtraten die pigmentdefecten veroorzaken in de zebravissenembryo’s. Topje van de ijsberg Deze studie onderschrijft de grote verscheidenheid aan biologisch actieve stoffen die door schimmels gemaakt worden en het belang van het verder onderzoeken van deze stoffen in de zoektocht naar nieuwe medicijnen. Hoeksma: “De grote verzameling van schimmelfiltraten die we hebben opgezet kan ook getest worden in vele andere systemen, zoals modellen voor antibioticaresistentie bij bacteriën en tumorontwikkeling. Daarmee is deze studie slechts het topje van de ijsberg.” Publicatie A new perspective on fungal metabolites: identification of bioactive compounds from fungi using zebrafish embryogenesis as read-out. Jelmer Hoeksma, Tim Misset, Christie Wever, Johan Kemmink, John Kruijtzer, Kees Versluis, Rob M.J. Liskamp, Geert Jan Boons, Albert J.R. Heck, Teun Boekhout en Jeroen den Hertog. Scientific Reports 2019. Dit onderzoek combineert expertise op het gebied van ontwikkelingsbiologie, schimmelcultures en scheikunde in een samenwerking tussen het Hubrecht Institute voor ontwikkelingsbiologie en stamcelonderzoek, het Westerdijk Fungal Biodiversity Institute voor en de Universiteit Utrecht. Jeroen den Hertog is groepsleider bij het Hubrecht Institute in Utrecht en hoogleraar Moleculaire Ontwikkelingszoölogie bij de Universiteit Leiden. Teun Boekhout is groepsleider bij het Westerdijk Institute in Utrecht en hoogleraar Fungal Functional Diversity aan de Universiteit van Amsterdam.
