Schildklier-organoïden: hormonale veranderingen meten in een petrischaal

Onderzoekers uit het lab van Hans Clevers (Hubrecht Instituut) hebben – in samenwerking met het UMC Utrecht, het Utrecht Platform of Organoid Technology (UPORT) en de Universiteit van Maastricht – organoïdetechnologie gebruikt om miniatuurversies van de menselijke schildklier te kweken die schildklierhormonen produceren. Deze mini-schildklieren kunnen gebruikt worden om te modelleren hoe schildklierhormonen worden geproduceerd en hoe dit wordt gereguleerd in ziekte en gezondheid. Wetenschappers wereldwijd kunnen het model gebruiken om nieuwe behandelmethoden te zoeken voor patiënten die lijden aan schildklieraandoeningen zoals de ziekte van Graves. De resultaten zijn op 13 december 2021 gepubliceerd in Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Image of Thyroid organoids — Schildklier-organoïden bevatten een pure populatie van schildkliercellen. Blauw = celkern (DAPI), groen = celmembraan (Phalloidin), rood en wit = schildkliercellen transcriptiefactoren (PAX8 en NKX2.1). Credit: Jelte van der Vaart, copyright: Hubrecht Institute.

De schildklier is verantwoordelijk voor het stabiel houden van het metabolisme van het menselijk lichaam door de seizoenen heen. Het doet dit door schildklierhormonen uit te scheiden in de bloedsomloop. Deze hormonen zijn essentieel voor het dagelijks leven. Menno Vriens (UMCU), endocrien chirurg en coauteur op de publicatie, legt uit: “Disfunctie van de schildklier leidt tot een grote verscheidenheid aan symptomen. Dit komt doordat de schildklierhormonen veel verschillende functies vervullen. Ziektes die worden veroorzaakt door een disbalans in de uitscheiding van schildklierhormonen – ook wel hypo- of hyperthyreoïdie genoemd – benadrukken het belang van nauwkeurige regulatie van hormoonproductie.” Maar om de precieze biologie achter het functioneren van de menselijke schildklier te begrijpen, is een betrouwbaar lab-model nodig. Reden genoeg voor de groep van Hans Clevers om een organoïdemodel te ontwikkelen voor de volwassen menselijke schildklier.

Hormoonproducerende organoïden

Onderzoekers van het Hubrecht Instituut gebruikten organoïdetechnologie om miniatuurversies van de muizen- en menselijke schildklier te ontwikkelen in een petrischaal. Deze zogenoemde organoïden zijn heel kleine 3D-structuren die de functie van echte organen nabootsen. Nadat ze de organoïden konden kweken in het lab, moesten de onderzoekers ervoor zorgen dat de mini-schildklieren ook hormonen produceerden en reageerden op de juiste stimuli. Jelte van der Vaart, onderzoeker bij het project, legt uit: “De organoïden worden gekweekt in een cocktail van factoren die hun groei stimuleren. Tot onze verbazing ontdekten we dat de organoïden ook direct schildklierhormonen begonnen te produceren. Toen we de organoïden stimuleerden met schildklier stimulerend hormoon (thyroid stimulating hormone, TSH) leidde dit zelfs tot verhoogde hormoonproductie.” De organoïden bevatten alle mechanismen van schildklierhormoon-productie, maar slaan ook premature hormonen op in de binnenkant van de organoïde – ook wel het lumen genoemd. “Dit fenomeen lijkt enorm op wat we zien in mensen. Door hormonen op te slaan als eindproducten, kan de schildklier snel reageren op stimuli,” vertelt Van der Vaart.

Image of thyroid organoid — Schildklier-organoïden slaan schildklierhormonen op in het lumen. Blauw = celkern (DAPI), groen = celmembraan (Phalloidin), rood = schildklierhormoon drager eiwit (Thyroglobulin). Credit: Jelte van der Vaart, copyright: Hubrecht Institute.

Grote gelijkenis met schildklier

Organoïden kunnen worden gezien als avatar van het menselijk lichaam in een petrischaal. De onderzoekers gebruikten geavanceerde technieken om de gelijkenis tussen echte menselijke schildklieren en de schildklier-organoïden te verifiëren. In samenwerking met de Universiteit van Maastricht maakten ze beelden met een hoge vergroting waarop te zien was dat de cellen van de organoïden de karakteristieken van echte schildkliercellen hebben. Met een techniek die single cell sequencing wordt genoemd, ontdekten ze ook een grote overlap tussen de cellen in schildklier-organoïden en die in patiëntweefsel. Maar een specifieke populatie cellen viel op. Van der Vaart legt uit: “Waar schildklierweefsel niet uitbreidt door celdeling, ontdekten we dat de organoïden dat wel doen: de organoïden bevatten speciale cellen die waarschijnlijk schildklier-stamcellen zijn.” Van belang is dat de onderzoeksgroep van prof. Rob Coppes (UMCG) slechts een paar maanden geleden een vergelijkbaar onderzoek heeft gepubliceerd, waarin ze aantonen dat de schildklier-organoïden getransplanteerd kunnen worden.

Auto-immuunziekte in een petrischaal

Dit nieuwe organoïdemodel vormt een waardevolle tool voor onderzoek naar de fundamentele biologie van de schildklier. Ook demonstreren de onderzoekers de potentie van het gebruik van het model voor onderzoek naar auto-immuun ziekten van de schildklier (AITD). Het immuunsysteem van patiënten met AITD produceert antilichamen die de productie van schildklierhormoon stimuleren (ziekte van Graves) of verminderen (ziekte van Hashimoto). Huidige behandelingen gebruiken anti-schildkliermedicatie, bestraling of resectie om de ziekte te genezen. Deze behandelingen zorgen ervoor dat patiënten levenslang supplementen met schildklierhormonen nodig hebben.

Van der Vaart en collega’s incubeerden de schildklier-organoïden met serum van patiënten met de ziekte van Graves en zagen dat de organoïden groeiden en meer hormonen uitscheidden. Dit lijkt op wat er gebeurt in patiënten. “Omdat de organoïden de symptomen van de ziekte nabootsen, kunnen we nieuwe potentiele medicatie testen op deze organoïden zonder dat we schildklierweefsel hoeven te verwijderen,” concludeert Van der Vaart.

Publicatie

Adult Mouse and Human Organoids derived from Thyroid Follicular Cells and modelling of Graves’ Hyperthyroidism. Jelte van der Vaart, Lynn Bosmans, Stijn F. Sijbesma, Kèvin Knoops, Willine J. van de Wetering, Henny G. Otten, Harry Begthel, Inne H.M. Borel Rinkes, Jeroen Korving, Eef G.W.M. Lentjes, Carmen Lopez-Iglesias, Peter J. Peters, Hanneke M. van Santen, Menno R. Vriens, Hans Clevers. PNAS, 2021.

Hans Clevers is groepsleider bij het Hubrecht Institute voor Ontwikkelingsbiologie en Stamcelonderzoek en bij het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie.