Knipscheer: Genome Maintenance

Reparatie van DNA interstrand-crosslinks

DNA-interstrand-crosslinks (ICL’s) zijn zeer toxische DNA-laesies die endogeen kunnen worden gevormd, maar die ook bij kanker worden geïnduceerd door hoge doses chemotherapie. Reparatie van deze laesies is complex en vereist de medewerking van eiwitten van verschillende DNA-reparatiepaden waaronder de Fanconi-anemie (FA)-route. FA is een genetische kanker-aandoening die wordt veroorzaakt door mutatie in een van de 21 momenteel bekende FA-genen. Cellen van FA-patiënten zijn gevoelig voor ICL’s en wij en anderen hebben aangetoond dat het FA-pad direct werkt bij ICL-reparatie. We hebben onlangs aangetoond dat de FA-route een cruciale rol speelt in een specifieke stap in het herstelproces, het ‘onthaken’ van de ICL uit een van de DNA-strengen. Deze incisies vereisen de activering van de FA-route door ubiquitinering van het FANCI-FANCD2-complex, het mediator-eiwit FANCP / SLX4 en de endonuclease FANCQ / XPF-ERCC1 (Knipscheer et al., Science 2009, Klein Douwel, Boonen et al., Mol Cell 2014, Klein Douwel et al., EMBO J 2017). Momenteel bestuderen we de moleculaire details van de incisiestap en andere aspecten van ICL-reparatie.