Promotie Yike Huang ‘Ruimte-odyssee: karakterisering van transcriptie regulatie op afstand’

Het DNA, dat de genetische informatie van onze cellen bevat, is verdeeld in stukjes informatie die genen worden genoemd. Het activeren van een gen kan resulteren in eiwitproductie en wordt genexpressie genoemd. Eén van de processen die de genexpressie kan beïnvloeden is DNA-organisatie: de vouwing en opslag van het DNA in de celkern. Hier geldt een algemene regel: hoe losser een stuk DNA gevouwen is, hoe ‘actiever’ de genen. In haar PhD-project deed Huang onderzoek naar DNA-organisatie en genexpressie, en met name de interactie daartussen.

DNA-lussen maken

Een specifiek proces van DNA-organisatie dat Huang bestudeerde, heet ‘loop extrusion’. “Hierbij is het cohesin-eiwit betrokken, dat het DNA kan vouwen en er lussen in kan maken,” legt Huang uit. Om het effect van deze lussen te bestuderen, ontwikkelde Huang een nieuwe methode, TArgeted Cohesin Loader (TACL), waarmee onderzoekers lussen kunnen maken op specifieke locaties in het DNA. “Met deze methode kunnen we meten hoe loop extrusion de genexpressie beïnvloedt. Het geeft ons dus een idee van hoe dit de cel zou beïnvloeden. We ontdekten dat de genexpressie wordt belemmerd op plekken waar we lussen hebben gemaakt,” zegt Huang. Met deze resultaten werpen Huang en haar collega’s nieuw licht op een van de mysteries van dit onderzoeksveld: de interactie tussen cohesin en de eiwitten die betrokken zijn bij genexpressie.

Enhancers en silencers

Naast DNA-organisatie beïnvloeden ook andere mechanismen de genexpressie, zoals regulerende DNA-elementen die enhancers en silencers worden genoemd. Deze regio’s bevinden zich in een deel van het DNA dat nogal neerbuigend het ‘junk-DNA’ wordt genoemd. Hoewel dit suggereert dat het nutteloos is, is niets minder waar: enhancers en silencers reguleren genexpressie en kunnen daardoor de eiwitproductie sturen. Hun effecten op genexpressie zijn zoals hun namen suggereren: waar enhancers het stimuleren, wordt het door silencers onderdrukt. Tijdens haar PhD ontdekte Huang nieuwe rollen van enhancers en silencers. “We ontdekten dat enhancers mogelijk een rol spelen bij het aantrekken van cohesin naar het DNA, dat op zijn beurt lussen in het DNA maakt en de expressie van specifieke genen in dat stuk DNA stimuleert,” legt ze uit. Huang identificeerde ook nieuwe silencers die de expressie van genen over grote afstanden in het DNA kunnen remmen. Met andere woorden: deze regulerende DNA-elementen zijn in staat delen van het DNA te inactiveren die zich ver van hun eigen locatie bevinden, iets waarvoor direct bewijs op dat moment beperkt was.

De PhD-ervaring

Hoewel het soms lastig kon zijn om met de stress om te gaan, ziet Huang ook veel hoogtepunten van haar PhD. Eén daarvan was het verkrijgen van een Keystone Symposia-beurs. “Hierdoor kon ik mijn werk presenteren op een conferentie over chromatine-architectuur in Canada, wat een geweldige ervaring was,” zegt Huang. “Een ander hoogtepunt is dat sommige van mijn voormalige en huidige labgenoten nu mijn vrienden zijn geworden buiten werk.” Tot slot heeft Huang nog het volgende advies voor studenten die overwegen om te promoveren: “Neem de tijd om onderwerpen en projecten te selecteren waarin je geïnteresseerd bent. Het is hard werken en kost veel stress om een PhD af te ronden, dus kies de dingen die je echt leuk vindt.”