Hoe een unieke muis de Notch-signaalroute verheldert – Promotie Yasmine el Azhar

Signalen in cellen spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van embryo’s en het behoud van gezonde weefsels. Zo’n signaal is een soort postbode: het geeft een bericht door aan de cel via moleculen. Het bericht helpt vervolgens bepalen of de cel moet groeien, specialiseren of afsterven. De route die een signaal aflegt kan beginnen wanneer receptoren aan de buitenkant van de cel, een soort antennes, bepaalde moleculen opvangen. Daarna worden deze signalen doorgegeven naar andere delen van de cel, waar ze genen kunnen activeren of remmen. Als er een fout in de signaalroute optreedt, kunnen ziekten zoals ontwikkelingsstoornissen of kanker ontstaan. Door beter te begrijpen hoe deze signalen werken, kunnen onderzoekers nieuwe behandelingen ontwikkelen.

De rol van de Notch-signaalroute in celbeslissingen

Cellen ontvangen en verwerken signalen met behulp van feedbacksystemen. Dit betekent dat cellen de sterkte en timing van signalen kunnen aanpassen op basis van wat er nodig is. Een feedbacksysteem kan zorgen voor oscillaties, oftewel ritmische schommelingen in signaalsterkte. Deze oscillaties helpen cellen hun reacties nauwkeurig aan te passen. De Notch-signaalroute speelt hier een grote rol. Deze route bepaalt namelijk hoe cellen zich ontwikkelen, delen en uitgroeien. Het Notch eiwit stuurt daarbij andere eiwitten aan, zoals de transcriptiefactor Hes1. Als de Notch-signaalroute verstoord raakt, kunnen cellen ongecontroleerd groeien, wat kan leiden tot bijvoorbeeld kanker. Door te bestuderen hoe signaalroutes zoals Notch werken kunnen onderzoekers meer leren over hoe we ziekten kunnen behandelen.

Een fluorescerend muismodel voor signaalonderzoek

Om de rol van het Notch eiwit bij de ontwikkeling van het embryo en weefselonderhoud te begrijpen, onderzocht El Azhar de Notch-signaalroute door naar Hes1 oscillaties te kijken. Ze ontwikkelde een speciaal type muis waarin aan elk Hes1 eiwit een fluorescerend eiwit was gekoppeld. Dit onderzoeksmodel, waarbij muizen werden gebruikt om biologische processen in kaart te brengen, was een belangrijk hoogtepunt in haar promotieonderzoek. Dankzij dit muismodel konden El Azhar en haar collega’s in realtime de schommelingen van het Hes1 eiwit volgen in levende cellen van verschillende weefsels. El Azhar: “We bevestigden dat Notch signalering voornamelijk verantwoordelijk was voor het reguleren van Hes1 in de staart van een muisembryo, en kregen zo een beter inzicht in hoe stamcellen weefsels vormen.”

Dynamiek van Hes1 tijdens embryonale ontwikkeling

El Azhar bestudeerde de Hes1 oscillaties in verschillende soorten cellen tijdens de embryonale ontwikkeling. Ze keek onder andere naar cellen in het presomitisch mesoderm, een gebied in het embryo waar cellen zich voorbereiden om later weefsels zoals spieren en botten te vormen. In deze cellen waren de Hes1 oscillaties sterk en goed op elkaar afgestemd. In de preneurale buis, een vroege fase van het zenuwstelsel, waren de oscillaties juist zwakker en onregelmatiger. Dit verschil in ritme bleek belangrijk voor de groei en ontwikkeling van de cellen in deze gebieden. “We zagen dat toen we het Notch eiwit remden, de Hes1 oscillaties in het presomitisch mesoderm bijna verdwenen. Dit was echter niet het geval in de preneurale buis” vertelt El Azhar. Deze resultaten laten zien dat Notch per celtype anders werkt op Hes1.

Feedback en veerkracht

Tijdens haar promotie ontdekte El Azhar het belang van feedback, niet alleen voor het functioneren van cellen, maar ook voor het functioneren van een onderzoeker. Ze kreeg bijvoorbeeld positieve reacties van experts op internationale congressen, wat haar liet inzien hoe waardevol haar bevindingen waren. Ze raadt andere onderzoekers dan ook aan om een netwerk van steun op te bouwen en om hulp te vragen wanneer dat nodig is. “Dit helpt je om perspectief te behouden en moed te vinden. Onthoud dat om hulp vragen en pauzes nemen ook een belangrijk deel zijn van het werk.” Daarnaast benadrukt El Azhar het belang van soft skills en veerkracht. “Ontdek welke onderdelen van je werk je energie geven en kijk hoe je minder leuke taken aangenamer kunt maken. Besteed ook aandacht aan wat je graag doet in je vrije tijd en maak hier buiten werkuren ruimte voor.”