Promotie Wilma Hoevenaar: Chromosomale instabiliteit in het ontstaan van een tumor

Fouten tijdens celdeling
Gezonde menselijke cellen bevatten 23 paar chromosomen, dus 46 chromosomen in totaal. Samen vormen die chromosomen het menselijk genoom, het totale DNA dat zich bevindt in elke cel. Tijdens een celdeling moeten de chromosomen gekopieerd en vervolgens correct verdeeld worden over de dochtercellen. Als er fouten optreden tijdens de verdeling van de chromosomen, kan dit resulteren in aneuploïdie, een incorrect aantal chromosomen in de cel, waarbij de ene dochtercel te veel chromosomen heeft en de andere dochtercel te weinig. De frequentie waarmee de cellen fouten maken in de chromosoomverdeling noemen we chromosoom-instabiliteit, of CIN.

Een nieuw model
CIN is een process dat over tijd gevolgd moet worden. Dit maakt het moeilijker om het proces te bestuderen tijdens de ontwikkeling van een tumor. Tijdens haar promotieonderzoek heeft Hoevenaar een muis-model gemaakt om CIN in meer detail te bestuderen tijdens de progressie van een tumor. Hiervoor heeft ze een gen genaamd Mps1 als doelwit gekozen, een gen dat betrokken is bij het zorgen dat de verdeling van chromosomen goed gaat. Als de activiteit van dit gen lager is maken de cellen meer fouten tijdens de chromosoomverdeling. Ze maakte een muis-model met verschillende varianten van dit gen: een normaal functionerende variant, een variant met een lagere activiteit, en een variant met helemaal geen activiteit. Door deze verschillende varianten te combineren in dezelfde muis kon ze een range van totale activiteit van dit gen maken, om zo het effect van verschillende hoeveelheden CIN op tumorprogressie te onderzoeken. Daarnaast kunnen de onderzoekers ook kiezen in welk weefsel en wanneer de verschillende varianten van dit gen tot expressie worden gebracht. Ze hebben dit muis-model CiMKi genoemd, voor Cre-inducible Mps1 Knock-in.

Ongelimiteerde mogelijkheden
Met dit model kon Hoevenaar laten zien dat de ernst van de mutaties in het Mps1 gen gelinkt is aan het aantal fouten in de chromosoomverdeling. Daarnaast is het moment waarop er een toename in fouten in de chromosoomverdeling plaatsvindt belangrijk voor het effect van deze fouten op tumorprogressie in darmkanker bij muizen. De ontwikkeling van het CiMKi model opent deuren voor het bestuderen van een bijna ongelimiteerd aantal vragen met betrekking tot de rol van CIN in kanker en voor het onderzoeken van mogelijkheden om CIN te gebruiken om tumorcellen aan te vallen.