Promotie Sasja Blokzijl-Franke: “Hematopoiese in het ontwikkelende zebravis embryo”

Bloed voorziet het lichaam van zuurstof en voedingsstoffen, verwijdert afvalstoffen, vervoert hormonen en speelt een grote rol in de werking van het immuunsysteem. Bloed bestaat onder andere uit rode- en witte bloedcellen en bloedplaatjes. Deze bloedcellen hebben allemaal een beperkte levensduur, dus worden er constant nieuwe cellen aangemaakt.

Gespecialiseerde cel

Het proces waarbij alle cellulaire componenten van bloed worden geproduceerd, wordt hematopoiese genoemd. De productie van bloedcellen wordt voornamelijk gedaan door de hematopoietische stamcel (HSC). Wanneer deze HCSs delen, kunnen ze niet alleen een nieuwe HSC vormen, maar ook een (voorloper van een) meer gespecialiseerde cel, zoals een rode- of witte bloedcel.

Zebravissen als model

Onderzoek naar hematopoiese wordt onder andere uitgevoerd met de zebravis als model. De embryonale ontwikkeling van zebravissen is namelijk vergelijkbaar met die van mensen. Maar er zijn ook verschillen, onder andere in de hematopoiese. Zo is in deze dieren de gespecialiseerde HSC niet te onderscheiden van zijn voorloper. Onderzoekers gebruiken daarom een mix van deze cellen voor hun experimenten onder de noemer ‘hematopoietische stam/progenitor (‘voorloper’) cellen’ (HSPCs).

PI3K signalering

Tijdens haar promotieonderzoek bestudeerde Sasja Blokzijl-Franke de hematopoiese en de invloed van verschillende factoren hierop in de zebravis. Ze onderzocht onder meer de PI3K-signalering, die verantwoordelijk is voor de regulering van cellulaire responses zoals celdeling op externe factoren. De celdeling moet goed gereguleerd worden omdat ongecontroleerde celdeling kan leiden tot kanker. Normaal gesproken zorgt het gen Pten ervoor dat PI3k-signalering, en daarmee celdeling, wordt geremd.

Afwijkende hematopoiese

Blokzijl-Franke en haar collega’s zagen dat een deel van de HSPCs uit elkaar viel in zebravissen met een niet goed functionerend Pten-gen. Ook het remmen van PI3K-signalering in normale embryo’s leidde tot afwijkende hematopoiese. Wanneer de onderzoekers de functie van Pten herstelden of de PI3K-signalering remden, normaliseerde de hematopoiese. Hieruit concludeerden zij dat de hoeveelheid PI3K-activiteit belangrijk is voor het ontstaan van HSPCs: zowel te veel als te weinig activiteit leidt tot de dood van deze cellen.

Noonan Syndroom

Naast verder onderzoek naar de invloed van PI3K-signalering op hematopoiese, onderzocht Blokzijl-Franke ook een specifieke mutatie in het SHP2-eiwit die voorkomt bij mensen met het Noonan Syndroom (NS). NS is een ontwikkelingsstoornis met kenmerken zoals een korte lichaamslengte, hartdefecten en uitgesproken gelaatstrekken. Ook komt een zeldzame vorm van leukemie voor bij een deel van kinderen met dit syndroom. Samen met haar collega’s ontdekte Blokzijl-Franke dat een ontstekingsreactie mogelijk betrokken is bij het ontstaan van deze vorm van leukemie. Zebravissen met de SHP2-mutatie die ontstekingsremmers toegediend kregen, ontwikkelden minder ernstige defecten in het bloed.

Menselijke ziektes modelleren

Blokzijl-Franke beschrijft in haar proefschrift ook haar verdere onderzoek naar het SHP2-eiwit en zijn betrokkenheid bij PI3K-signalering en hematopoiese in zebravissen. Al met al laat ze met haar proefschrift zien dat de zebravis heel geschikt is voor onderzoek naar de embryonale ontwikkeling en om menselijke ziektes mee te modelleren.