Promotie Sarah Kamel: “Het modelleren van genetische hartziekte in de zebravis”

Cardiomyopathieën zijn ziekten van de hartspier. Het hart ondergaat cellulaire en structurele veranderingen die het vermogen van het hart om samen te trekken beïnvloeden en daardoor de hartfunctie aantasten. Deze veranderingen leiden uiteindelijk tot hartfalen. Tijdens haar promotieonderzoek gebruikte Sarah Kamel de zebravis als model om een specifieke genetische mutatie (RK94del) in een gen genaamd Troponin T (TNNT2) te onderzoeken. Van dit gen is bekend dat het betrokken is bij het ontstaan van cardiomyopathieën. Ze ontdekte dat, net als bij menselijke patiënten, de zebravissen met deze mutatie last hadden van veranderingen in de grootte van de hartkamers, evenals een verhoogde calciumgevoeligheid en een verminderd vermogen van het hart om samen te trekken. Gezien de gelijkenis tussen wat er gebeurt in het zebravismodel en in mensen, kan het model veelbelovend zijn voor onderzoek naar mogelijke behandelingen voor de ziekte. De resultaten van dit onderzoek zijn eerder dit jaar gepubliceerd.

Publicatie in Nature Communications

Ook induceerde Kamel een patiënt-specifieke genetische mutatie (R14del) in een gen genaamd Phospholamban (PLN) om te onderzoeken wat de effecten van deze mutatie zijn op het verloop van een specifiek type cardiomyopathie genaamd aritmogene cardiomyopathie (ACM). Samen met haar collega’s ontdekte ze dat zebravissen met deze mutatie hetzelfde symptoom van ACM vertoonden als menselijke patiënten: de gezonde hartspier werd vervangen door vet. Voordat de ophoping van vet had plaatsgevonden, waren er cellulaire veranderingen in de hartcellen te zien, waaronder de ontregeling van de calciumspiegels en de duur van actiepotentialen. Later ontdekte het team dat het medicijn istaroxime deze cellulaire disfuncties van het hart herstelde. De bevindingen zijn eerder deze maand gepubliceerd in Nature Communications. Vervolgens deed Kamel ook een analyse van het transcriptoom van dit diermodel. In de toekomst kan dit mogelijk helpen bij het identificeren van de moleculaire mechanismen van ACM en behandelingen die de specifieke aspecten van dit mechanisme aanpakken.

Orgaandisfunctie

Tot slot richtte Kamel zich op cohesinopathieën, een groep ziekten die wordt veroorzaakt door mutaties in het cohesinecomplex. Dit complex is betrokken bij de celdeling en wanneer het niet goed functioneert, kan dat leiden tot disfunctie van organen. De onderzoekers genereerden zebravissen met een mutatie in een gen genaamd Shugoshin-1 (SGO1), dat betrokken is bij het reguleren van het hartritme. Kamel en haar collega’s ontdekten dat de zebravissen, net als mensen met deze mutatie, een lagere hartslag vertoonden. In tegenstelling tot mensen, hadden de vissen ook last hadden van visuele beperkingen. Verder onderzoek naar de mechanismen van deze ziekte is nodig om de precieze oorzaak van deze orgaanstoornissen te achterhalen.

Hoogtepunten

Voordat ze aan haar promotietraject begon, had Kamel al een masterstage gelopen in de groep van Jeroen Bakkers. “Ik kende het instituut, de mensen en de technieken. Dat heeft me geholpen toen ik aan mijn PhD begon. En het was best een opluchting dat mijn masterproject al goede resultaten had opgeleverd; ik begon mijn traject niet helemaal met lege handen.”

Al met al heeft ze erg genoten van de afgelopen jaren in het Bakkers-lab en zat haar PhD vol hoogtepunten. “Ik won een beurs waarmee ik kon reizen naar de stad waar ik ben opgegroeid, Toronto. Daar heb ik mijn promotieonderzoek gepresenteerd op de Zebrafish Personalized/Precision Medicine conferentie in 2019. Dat was zelfs de laatste keer dat ik mijn familie heb bezocht voordat de pandemie begon, dus het was extra speciaal. Ook heb ik met veel plezier aan het Phospholamban-project gewerkt. We hadden het bijna opgegeven, totdat we op een late avond in het lab ontdekten dat we inderdaad een patiënt-specifiek zebravismodel voor ACM hadden gemaakt!” zegt ze. De resulterende publicatie in Nature Communications zette de kers op de taart.

Feedback en support

Hoe mooi zo’n publicatie ook mag zijn, Kamel raadt startende promovendi aan om in het begin niet al te veel bezig te zijn met publiceren. “Focus op een of twee projecten die goede resultaten opleveren en kies vooral een lab waar je veel feedback en ondersteuning krijgt. Het zal je traject leuk maken en je helpen je motivatie te behouden. Dan komen de publicaties uiteindelijk ook wel.”