Promotie Richard van Jaarsveld: From Harmony to Dissonance

Aneuploïdie en CIN
Gezonde menselijke cellen bevatten 23 paar chromosomen, dus 46 in totaal. Chromosomen zijn grote DNA-moleculen. Deze 46 DNA-moleculen samen worden het genoom genoemd, de totale genetische informatie, in soort boek met instructies, die de cel nodig heeft om te kunnen leven. Kanker ontstaat als de cellen eigenschappen verwerven die de cellen in staat stellen om ongecontroleerd te groeien. Deze eigenschappen ontwikkelen zich doordat er fouten, of mutaties, ontstaan in het DNA. Zulke mutaties kunnen ontstaan als de cellen fouten maken tijdens de celdeling, bij het kopiëren van de chromosomen of het verdelen van de gekopieerde chromosomen over de twee dochtercellen. Als er iets misgaat bij het verdelen van de chromosomen zal de ene dochtercel te veel chromosomen hebben, en de andere te weinig. Dit noemen we aneuploïdie, een incorrect aantal chromosomen in de cel. Als cellen keer op keer fouten maken in de chromosoomverdeling dan noemen we dit chromosomale instabiliteit, of CIN. Veel soorten kanker, waaronder ook het merendeel van de dikkedarmkankers, zijn zowel aneuploïd als CIN. Echter, terwijl zo’n 80% van alle dikkedarmtumoren aneuploïd zijn, zijn ze niet allemaal ook CIN. Aneuploïdie kan ook komen door een vroege fout in de chromosoomverdeling, terwijl er daarna geen extra verdeel-fouten meer worden gemaakt. Van Jaarsveld kwam daarom tot de conclusie dat het bestuderen van CIN moet gebeuren door het visualiseren van de chromosoomverdeling tijdens de celdeling, en niet gebaseerd moet zijn op de aanwezigheid van aneuploïdie.

Chromosoomverdeling bekijken in mini-dikke-darmen
In lijn met zijn conclusie hierboven bestudeerde Van Jaarsveld CIN door het visualiseren van chromosoomverdeling. Hij deed dit in mini-orgaantjes gemaakt van de dikke darm, die je kunt kweken in het lab. Twee grote voordelen van het gebruik van zulke mini-darmen zijn de aanwezigheid van veel van de verschillende celtypen die ook in de dikke darm zelf aanwezig zijn, en een betrouwbare chromosoomverdeling tijdens de celdeling, waarschijnlijk doordat de mini-darmen een 3D structuur hebben. Tijdens zijn PhD heeft Van Jaarsveld vele uren met video’s van delende cellen in mini-darmen bekeken en geanalyseerd om fouten in de chromosoomverdeling op te sporen. Voor deze analyses maakte hij video’s van groeiende mini-darmen waarin de chromosomen een fluorescent label hebben. Daardoor kon hij het verdelen van de chromosomen over de dochtercellen goed volgen (Figuur 1).