Promotie Melanie Laarman: genregulatie in de cirkel van Willis

Intracraniële aneurysmata
Ongeveer 3% van de bevolking heeft een intracranieel aneurysma, een ballonvormige uitstulping van een bloedvat in de hersenen. De meeste mensen merken dit helemaal niet, maar soms kan zo’n aneurysma ook knappen. Als een aneurysma knapt dan ontstaat er een zogenaamde subarachnoïdale bloeding, een vorm van beroerte die voornamelijk jonge mensen treft (gemiddeld 50 jaar) en die een slechte prognose heeft. Intracraniële aneurysmata komen voor op de bloedvaten van de cirkel van Willis, een cirkel van bloedvaten aan de onderkant van de hersenen, en de bloedvaten die hiervan afsplitsen (Figuur).

DNA en intracraniële aneurysmata
Het ontwikkelen van een intracranieel aneurysma is gedeeltelijk erfelijk bepaald; directe familieleden van iemand met een aneurysma of subarachnoïdale bloeding hebben een hogere kans om zelf ook een aneurysma te ontwikkelen. Eerder onderzoek heeft laten zien dat een aantal gebieden in het DNA gelinkt zijn aan de aanwezigheid van intracraniële aneurysmata. Er is dus waarschijnlijk iets in die gebieden dat het risico op het ontwikkelen van een aneurysma kan verhogen.

Genregulatie
Deze DNA-gebieden zijn heel groot, bevatten veel verschillende genen en daarnaast ook nog veel DNA tussen die genen, waarin regulerende stukjes DNA zitten die de activiteit van genen in de buurt kunnen beïnvloeden, bijvoorbeeld of een gen ‘aan’ of ‘uit’ staat, of iets daar tussenin. Daarom is het lastig om uit te vinden wat in zo’n gebied er nou voor zorgt dat het risico op een intracranieel aneurysma verhoogt. Laarman en haar collega’s hebben zich gericht op de regulerende stukjes DNA. Ze hebben eerst in kaart gebracht waar deze regulerende DNA-regio’s zitten. Vervolgens vonden ze dat het DNA dat is gelinkt aan intracraniële aneurysmata vaak overlapt met regulerende DNA-regio’s. Het zou dus goed kunnen dat het DNA dat gelinkt is aan intracraniële aneurysmata de activiteit van genen beïnvloed en daarmee het risico op het ontwikkelen van een intracranieel aneurysma verhoogt.

Kandidaatgenen
Daarna hebben Laarman en haar collega’s gezocht naar de genen die door deze regulerende DNA-regio’s worden beïnvloed, omdat een regulerende DNA-regio het dichtstbijzijnde gen kan reguleren, maar bijvoorbeeld ook een gen een stuk verderop (Figuur). Ze hebben daarbij zes genen gevonden die een interactie hebben met de regulerende DNA-regio’s en daardoor kunnen worden beïnvloed. Deze genen zijn allemaal ook actief in de cirkel van Willis en een verandering in deze activiteit zou wellicht de kans op een aneurysma kunnen verhogen. Daarnaast hebben ze in zebravissen onderzocht of de regulerende DNA-regio’s ook echt de activiteit van een gen kunnen beïnvloeden en vonden ze dat de meeste van deze regio’s dat konden.

Toekomstperspectief
In de toekomst moet de relatie tussen de gevonden regulerende DNA-regio’s en de genen die ze wellicht beïnvloeden in meer detail worden onderzocht, om te kijken of het DNA dat gelinkt is aan intracraniële aneurysmata ook echt de activiteit van die specifieke genen beïnvloedt. Onderzoek naar de precieze functie van deze genen precies in de cirkel van Willis, zal uiteindelijk leiden tot meer kennis over het ontwikkelen van intracraniële aneurysmata. Daardoor wordt het hopelijk mogelijk om in de toekomst die mensen te kunnen identificeren die een verhoogde kans hierop hebben.

Tijdens haar PhD werkte Laarman aan een project dat een samenwerking was tussen de groep van Jeroen Bakkers bij het Hubrecht Institute en de Afdeling Neurologie van het Universitair Medisch Centrum Utrecht, waar ze werd begeleid door Ynte Ruigrok en Gabriël Rinkel.