Promotie Marloes Blotenburg: Epigenetische modificaties en celdifferentiatie in kaart gebracht met multimodale technieken in enkele cellen

De ontwikkeling van een embryo begint met één enkele cel, een bevruchte eicel. Deze cel begint met delen en blijft delen om uiteindelijk een compleet organisme te vormen dat bestaat uit talloze verschillende celtypen zoals neuronen, lever- en spiercellen. Al deze cellen komen voort uit dezelfde cel en delen daarom dezelfde DNA-code, maar toch verschillen ze sterk in vorm en functie. Dit roept de vraag op hoe een enkele cel zijn lot bepaalt tijdens de embryonale ontwikkeling.

Epigenetische modificaties

In haar PhD-project heeft Blotenburg deze vraag beantwoord door te kijken naar de rol van epigenetische modificaties. “Epigenetische modificaties zijn markeringen die bovenop het DNA worden geplaatst en die kunnen bepalen of een stuk DNA wordt gebruikt of niet, zonder de genetische code te veranderen”, legt ze uit. Door verschillende delen van de genetische code aan en uit te zetten, spelen epigenetische modificaties een belangrijke rol bij het ontstaan van verschillende celtypen tijdens de ontwikkeling. “Bijvoorbeeld tijdens de ontwikkeling van neuronen waar activerende epigenetische modificaties aangebracht worden op de stukjes DNA die nodig zijn om een neuron te vormen. Remmende markeringen worden juist aangebracht op alle delen van de genetische code die nodig zijn om andere celtypen te vormen en dus uitgeschakeld moeten worden.”

Een nieuwe methode

Om beter te begrijpen welke rol epigenetische modificaties spelen in de vorming van verschillende celtypen, ontwikkelde Blotenburg een nieuwe methode genaamd TChIC. “Deze techniek maakt het mogelijk om in één cel gelijktijdig te meten welke epigenetische modificaties er zijn en welke delen van het DNA aan- en uitgeschakeld zijn.” Ze paste deze techniek toe op gastruloïden, een embryo-achtige structuur die in het laboratorium wordt gekweekt uit stamcellen. “In dit model begin je met een aantal cellen die elk type cel van het embryo kunnen vormen. Je plaatst de cellen samen in een schaaltje, zodat ze een bolletje cellen vormen. Gedurende een paar dagen blijven de cellen zich delen en kiezen ze voor verschillende celtypen. Waar de ene cel kan besluiten een hartcel te vormen, kan een andere cel besluiten een darmcel of een neuron te vormen.” Blotenburg slaagde erin te meten waar epigenetische modificaties in de genetische code worden geplaatst tijdens de ontwikkeling. “Dankzij deze studie, samen met al het andere onderzoek dat gedaan wordt, kunnen we hopelijk beginnen te begrijpen wat er werkelijk gebeurt tijdens de ontwikkeling en hoe cellen zich daadwerkelijk differentiëren tot de specifieke celtypen die ze moeten maken.”

PhD-ervaring

Terugkijkend op haar PhD, denkt Blotenburg als eerste aan de groepsbijeenkomsten van toen ze net was begonnen. “Ik herinner me dat ik daar zat en dat ik de helft van wat er werd gezegd niet verstond. En toen dacht ik: dit is een goede plek voor mij, want hier kan ik leren.” Alles bij elkaar genomen heeft Blotenburg haar promotietraject met ups en downs ervaren. “Toch ben ik best tevreden met de manier waarop ik alles heb kunnen afmaken.” Een waar hoogtepunt voor Blotenburg waren de mensen. “Ik kon altijd iedereen in het lab aanspreken voor hulp en ze stonden hier altijd voor open. Door zomaar een kantoor binnen te lopen beland je zo in een wetenschappelijke discussie, waardoor je weer nieuwe ideeën krijgt over hoe je verder kunt als je ergens op vastloopt.”

Vrijheid; een kans en een uitdaging

“In je doctoraat heb je veel vrijheid. Dat is heel fijn als alles prima gaat, want het geeft je veel mogelijkheden. De keerzijde van die vrijheid daarentegen, is dat je heel onafhankelijk moet zijn. Soms betekent dit dat je je terugtrekt uit een project als het niet lukt.” Blotenburg herinnert zich dat dit een hele uitdaging kan zijn. “Terugkijkend wist ik al van een project dat het niet werkte, maar ik was te gefocust op de details en te diep geïnvesteerd om dit te realiseren. Ik draaide lange tijd in cirkels en verspilde veel tijd. Uiteindelijk had ik iemand anders nodig die me vertelde dat ik iets anders moest proberen.”

Wetenschap en mensen

Met deze ervaring adviseert Blotenburg huidige promovendi om het risico te spreiden door meerdere projecten te hebben. “Als het ene project niet werkt, heb je nog de andere”, zegt ze. Blotenburg benadrukt ook hoe belangrijk het is om iemand te vinden die je eruit kan trekken als dat nodig is. “Omring jezelf met mensen die je het advies kunnen geven dat je nodig hebt, niet noodzakelijkerwijs het advies dat je wilt horen”, zegt ze. En ben je student en twijfel je nog of je wilt promoveren? Ze adviseert om op veel plekken te interviewen, zowel binnen, als buiten de wetenschap. “Geef jezelf de kans om voor vijf of tien plaatsen te solliciteren, dan zul je de verschillen gaan zien. Pas dan ga je ontdekken wat jouw voorkeur heeft. Misschien bestudeert dit ene lab het onderwerp dat je echt leuk vindt, maar past de manier waarop ze dat doen niet bij jou. Dit besef je pas als je een alternatief ziet. Een PhD gaat niet alleen over wetenschap, maar ook over de mensen waarmee je jezelf omringt en over hoe het lab werkt.”