Promotie Kadi Lõhmussaar: Organoïden als een nieuw model voor gynaecologisch oncologisch onderzoek

Er bestaan vele gynaecologische kankersoorten die verschillende delen van de vrouwelijke geslachtsorganen – zoals de eierstokken, eileiders, baarmoeder en baarmoederhals – aantasten. De manieren waarop deze kankers eerder werden gemodelleerd hebben veel tekortkomingen. Onderzoekers gebruikten vaak 2D cellijnen, maar deze kunnen de tumor niet volledig nabootsen. Ook worden muismodellen veelvuldig ingezet, maar door verschillen in de voortplantingsbiologie kunnen deze resultaten niet direct vertaald worden van muizen naar mensen. Het doel van Lõhmussaar en haar collega’s was daarom om een nieuw organoïdemodel voor gynaecologische kanker te ontwikkelen. Ze begonnen met het modelleren van de agressiefste en meest voorkomende vorm van eierstokkanker.

De oorsprong ligt in de leiders, niet de eierstokken

De oorsprong van deze vorm van eierstokkanker staat al tijden ter discussie. Zoals de naam al aangeeft, werd vroeger gedacht dat de oorsprong ligt in het eierstokepitheel, de weefsellaag die de buitenkant van de eierstokken bedekt. Recenter onderzoek doet echter vermoeden dat deze kankervorm in het epitheel van de eileiders, en niet de eierstokken, ontstaat. Lõhmussaar en haar collega’s richtten zich tot organoïdetechnologie om dit verder te onderzoeken. Met organoïdetechnologie kunnen onderzoekers mini-organen laten groeien in het lab. Deze zogenaamde organoïden zijn ongeveer een halve millimeter groot en bootsen de functie van echte organen na. Organoïden kunnen worden gekweekt uit het weefsel van verschillende diersoorten, waaronder muizen en slangen, maar ook uit gezond of ziek weefsel van mensen.

Lõhmussaar kweekte organoïden uit weefsel van eileider- en eierstokepitheel van muizen. Vervolgens gebruikte ze de techniek CRISPR-Cas9 om een bepaalde set genen uit beide modellen te verwijderen en daarmee de ontwikkeling van tumoren te induceren. Ze transplanteerde de organoïden in muizen en zag dat de organoïden gekweekt uit weefsel van de eileiders snel tumoren ontwikkelden, terwijl de eierstokorganoïden dit niet deden. Het lijkt er dus op dat de oorsprong van de meest voorkomende vorm van eierstokkanker niet in de eierstokken maar in de eileiders ligt – in ieder geval bij muizen.

Nieuw modelsysteem

Onderzoekers kunnen ook organoïdemodellen kweken uit ziek weefsel van mensen. Er zijn al veel succesvolle organoïdemodellen gekweekt uit kankerweefsel van patiënten, bijvoorbeeld van de dikke darm, alvleesklier en lever. Een lange-termijn organoïdemodel voor eierstokkanker ontbrak echter nog.

Lõhmussaar levert in haar proefschrift een protocol voor het ontwikkelen van organoïden uit het weefsel van patiënten met verschillende subtypen van eierstokkanker. Hiermee presenteert zij samen met haar collega’s het eerste lange-termijn modelsysteem op het gebied van eierstokkanker. Nu ze de organoïdetechnologie voor het modelleren van eierstokkanker hebben geoptimaliseerd, kan het protocol worden aangepast en gebruikt om organoïden te kweken uit weefsel van andere gynaecologische kankersoorten. Hiermee brengt Lõhmussaar organoïdetechnologie naar het veld van gynaecologische oncologie en presenteert zij een waardevol middel voor verder onderzoek.

Alternatieve verdediging

De ceremonie van Lõhmussaar’s verdediging was anders dan normaal. “Gasten waren niet welkom in het Academiegebouw, zelfs niet mijn opponenten. Alleen mijn paranimfen, mijn promotor, de voorzitter en ik waren welkom. De opponenten waren virtueel aanwezig en mijn gasten konden meekijken via een livestream. Hierdoor kon mijn familie – die niet vanuit Estland naar Nederland kon komen door de pandemie – er toch een beetje bij zijn,” vertelt ze. Nu Lõhmussaar haar doctoraat heeft behaald, gaat ze een postdoc doen in Kopenhagen, hopelijk vanaf januari. Wanneer ze gevraagd wordt naar deze volgende stap in haar carrière, vertelt ze: “De afgelopen jaren in de Cleversgroep hebben me gemaakt tot de onafhankelijke onderzoeker die ik nu ben en hebben me het vertrouwen gegeven dat ik een postdoc aan kan.” Maar haar tijd in het lab van Clevers was allesbehalve eenzaam. “De Cleversgroep is een echte gemeenschap. Je kan iedereen om hulp vragen en we vullen elkaar echt aan. En dat geldt eigenlijk voor het hele Hubrecht: ik heb me altijd welkom gevoeld en fantastische connecties gemaakt tijdens mijn tijd hier.”