Promotie Joep Eding: RNA-therapieën voor hartziekten

Hartziekte
Hart- en vaatziekten zijn wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak. Een groot deel van deze sterfgevallen wordt veroorzaakt door een hartinfarct, ook wel hartaanval genoemd. Hoewel een hartaanval op zichzelf vaak niet dodelijk is, veroorzaakt het aanzienlijke schade aan het hartweefsel – gemiddeld gaan tijdens een hartaanval een miljard hartspiercellen verloren en het lichaam kan dit verlies daarna niet op natuurlijke wijze aanvullen. Dit maakt het hart steeds zwakker en leidt uiteindelijk tot de dood als gevolg van hartfalen. Behandelingsopties na een hartaanval zijn gericht op het beperken van schade en zijn tot nu toe niet in staat het hart daadwerkelijk te herstellen en de patiënt volledig te genezen. Daarom wordt gezocht naar nieuwe therapieën die het hart kunnen herstellen na een hartaanval, zoals bijvoorbeeld RNA-therapieën.

RNA-therapieën
RNA-therapieën hebben tot doel de hoeveelheden RNA in de cellen te aan te passen. Sommige soorten RNA maken de productie van eiwitten in onze cellen mogelijk op basis van informatie die ze vanuit het DNA overdragen. Andere soorten RNA kunnen deze productie reguleren, bijvoorbeeld door de snelheid waarmee RNA helpt bij het produceren van eiwitten te versnellen of te vertragen. Een van de soorten regulerende RNA’s staat bekend als microRNA (miR). MiR’s spelen een belangrijke rol bij verschillende ziekten, waaronder hartaandoeningen. Om deze ziekten te begrijpen en te beheersen, kunnen wetenschappers een doelwit maken van die miR’s en ze uitschakelen door kleine moleculen te maken, zogenaamde antimiR’s. Tijdens zijn promotieonderzoek toonde Eding aan dat antimiR’s in gezonde ratten anders werken dan in ratten met een hartaandoening. Dit kan belangrijk zijn om te onderzoeken hoe RNA-behandelingen zouden werken bij de behandeling van patiënten met hartaandoeningen.

Uitdagingen bij hartbehandelingen
Een subgroep van microRNA’s, de miR-15-familie, reguleert het aanmaken van  de hartspiercellen en het uitschakelen van deze miR’s met antimiR’s beschermt het hart na een hartaanval bij muizen. Het blijft echter een grote uitdaging om ervoor te zorgen dat de antimiR’s daadwerkelijk in het hart terechtkomen. Geneesmiddelen worden vaak heel snel uit het hartweefsel weggespoeld, waardoor ze ook ongewenste reacties in andere delen van het lichaam kunnen veroorzaken. Eding en zijn collega’s hebben getest of ze antimiR’s efficiënter in het hart konden aanbrengen door ze op te in een hydrogeloplossing te doen. Ze zagen dat deze toedieningsmethode het effect van het medicijn versterkte. Door deze methode in de toekomst te testen op grotere dieren, kunnen onderzoekers er achter komen of deze methode ooit op menselijke patiënten kan worden toegepast.

Hartziekte op het niveau van individuele cellen
Met de opkomst van single cell RNA-sequencing-technieken, waarmee onderzoekers de activiteit van genen in individuele cellen kunnen meten, kunnen ze nu onderzoeken hoe verschillende ziektes de activiteit van genen in een enkele cel beïnvloeden. Hierdoor kunnen onderzoekers de specifieke moleculaire mechanismen achter ziektes veel beter bekijken. Tijdens zijn promotie heeft Eding deze techniek gebruikt om hypertrofische cardiomyopathie, een veel voorkomende genetische hartaandoening, te bestuderen. Zo verzamelde hij met zijn collega’s een schat aan nieuwe moleculaire inzichten in deze aandoening. Ze ontdekten onder andere dat de activiteit van bepaalde genen gecorreleerd is met de grootte van de hartspiercellen. Deze groep genen biedt een waardevolle set potentiële nieuwe doelwitten voor het verbeteren van de hartfunctie met op RNA gebaseerde benaderingen.