Promotie Cayetano Pleguezuelos Manzano: Modelleren van gastheer-microbiota-interacties bij ziekten met behulp van organoïde co-culturen

Biljoenen bacteriën bevinden zich in ons lichaam. Hoewel het merendeel van deze bacteriën onschadelijk of zelfs voordelig voor ons zijn, kan hun aanwezigheid ook verschillende ziekten veroorzaken. De mechanismen waardoor deze bacteriën ziekten veroorzaken zijn desalniettemin nog grotendeels onbekend. In zijn proefschrift nam Pleguezuelos Manzano een nieuwe aanpak om hier verandering in te brengen.

Infectie in een kweekschaal

Om erachter te komen hoe bacteriën ziekten veroorzaken, ontwikkelde hij nieuwe modelsystemen die hem in staat stelden om de interactie tussen bacteriën en menselijke cellen te bestuderen. Hij legt uit: “Huidige in vivomodellen en bacteriële kweken die bedoeld zijn om deze interactie te bestuderen hebben verschillende nadelen. Wij maakten nu gebruik van het feit dat nu mogelijk is om mini-organen, genaamd organoïden, te kweken in het lab en voegden daar bacteriën aan toe. Doordat deze organoïden eenvoudige versies van onze organen zijn, kunnen we ze gebruiken om heel direct te kijken naar de interactie van onze cellen met de bacteriën. Zo kunnen we erachter komen hoe bacteriën de ziekten veroorzaken.”

Bacteriële voetafdrukken

In samenwerking met Jens Puschhof (Organoid groep) en Axel Rosendahl (PMC), gebruikte de nieuwe Doctor deze zogeheten co-culturen om het effect van pks+ E.coli bacteriën in onze darmen op het ontstaan van dikkedarmkanker te bestuderen. Hoewel de aanwezigheid van deze bacteriën al lange tijd geassocieerd was met de ziekte, was hun rol in het ontstaan van de ziekte nog onbekend. Pleguezuelos Manzano: “We ontdekten dat de bacteriën een heel specifiek soort mutaties achterlieten in de darmcellen van de organoïden. Deze mutaties zijn als een voetafdruk die de bacteriën achterlaten op het DNA.” De onderzoekers bekeken vervolgens het DNA van dikkedarmtumoren en zagen dat deze monsters vaak dezelfde voetafdruk lieten zien. “Ik denk dat deze ontdekking het hoogtepunt was van mij PhD, omdat we als eerste lieten zien dat bacteriën mutaties veroorzaken die in monsters van tumoren gevonden worden. De resultaten kunnen daardoor brede implicaties hebben. Bijvoorbeeld om individuen aan te wijzen die een hoog risico hebben om dikkedarmkanker te ontwikkelen.”

Een gesprek met bacteriën

Een ander urgent probleem is de opkomst van antibioticaresistente infecties. In het kader hiervan, zette Pleguezuelos Manzano samen met Wouter Beenker (Den Hertog groep) een tweede kweek op waar hij luchtwegorganoïden infecteerde met P. aeruginosa bacteriën om chronische luchtweginfecties te bestuderen. Deze infecties zijn een veelvoorkomend probleem in patiënten met taaislijmziekte en leiden tot ernstige complicaties. “We ontdekten dat de aanwezigheid van de luchtwegorganoïden in onze kweek het gedrag van de bacteriën veranderde. Dit benadrukt dat communicatie tussen menselijke cellen en bacteriën een grote invloed heeft op de bacteriën en daardoor mogelijk ook hun reactie op medicijnen kan beïnvloeden. Onze kweken zijn een uniek modelsysteem om deze communicatie gedetailleerder te bekijken en een beter begrip te krijgen over hoe bacteriële infecties ontstaan.”