Promotie Bas de Wolf: Mozaïek gevarieerde aneuploïdie

Mozaïek Gevarieerde Aneuploïdie (MVA) is een zeldzame ontwikkelingsziekte. Patiënten met MVA kunnen last hebben van breed scala aan symptomen, waaronder milde uiterlijke afwijkingen en een vertraagde ontwikkeling. Ook ontwikkelen sommige patiënten specifieke soorten kinderkanker, zoals leukemie. De ziekte wordt gekenmerkt door aneuploïdie: de aanwezigheid van cellen die te veel of te weinig kopieën hebben van bepaalde chromosomen.

Aneuploïdie

Aneuploïdie wordt hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door fouten tijdens de celdeling – ook wel mitose genoemd. Gedurende de celcyclus verdubbelt een cel zijn chromosomen, waarna deze chromosomen gelijk worden verdeeld over twee nieuwe dochtercellen. Wanneer er tijdens dit proces fouten worden gemaakt, kan het voorkomen dat de ene dochtercel meer chromosomen krijgt dan de ander. Als dit gebeurt spreken we van aneuploïdie. De aanwezigheid van veel aneuploïde cellen is kenmerkend voor MVA. De onderliggende mechanismen van de ziekte en de rol van aneuploïdie hierin waren echter nog onbekend. Tijdens zijn promotieonderzoek onderzocht De Wolf de moleculaire oorzaken van MVA en hoe deze kunnen leiden tot ontwikkeling van de ziekte.

Ontdekking van mutaties

Samen met zijn collega’s deed De Wolf meerdere ontdekkingen. De onderzoekers gebruikten zogenoemde sequencing technologie om naar het DNA van patiënten met MVA te kijken. Ze vonden mutaties in vier regio’s in het DNA die betrokken zijn bij celdeling. Vervolgens onderzochten ze wat er misgaat tijdens de celdeling in elk van deze patiënten. De onderzoekers zagen dat er verschillende soorten fouten kunnen optreden tijdens de celdeling die leiden tot aneuploïdie en MVA. Mutaties in twee van de vier regio’s zorgen bijvoorbeeld voor een verzwakking van een belangrijk controlemechanisme van celdeling: het mitotische checkpoint. Dit mechanisme controleert of de chromosomen correct worden verdeeld over de dochtercellen tijdens de celdeling. Doordat de mutaties deze controlepost verzwakken, kunnen fouten ontstaan tijdens de celdeling, wat leidt tot aneuploïdie.

Fouten

Nadat De Wolf en zijn collega’s de vier DNA-regio’s hadden geïdentificeerd, ontdekten zij dat de functie van een gen in een van deze regio’s nog onbekend was. Extra onderzoek wees uit dat dit gen onderdeel is van het minor spliceosome: een groot eiwit dat een cruciale rol speelt bij het activeren van genen. Mutaties in dit gen veroorzaken fouten in het (de)activeren van genen en daarmee in het verdelen van chromosomen over dochtercellen tijdens de celdeling. Dit leidt wederom tot aneuploïdie.

Celdood

Met zijn onderzoek laat De Wolf de onderliggende oorzaken van aneuploïdie in patiënten met MVA zien. Toch concludeert hij ook dat de aanwezigheid van aneuploïde cellen niet altijd betekent dat er MVA ontstaat, noch hebben alle patiënten met MVA aneuploïde cellen. In plaats daarvan denkt hij dat MVA veroorzaakt wordt door celdood als gevolg van fouten tijdens de celdeling. De Wolf’s onderzoek draagt bij aan ons begrip van de oorzaken van aneuploïdie en de cellulaire mechanismen onderliggend aan MVA.