Promotie Bas Castelijns: Evolutie eleveren

Elke cel in een menselijk lichaam bevat hetzelfde DNA, maar er zijn wel honderden verschillende celtypen. Daarom activeert elke cel andere delen van het DNA zodat de juiste genen actief worden. Dit wordt geregeld door onder andere zogenaamde enhancers, kleine regio’s op het DNA die genen kunnen activeren. Slechts ongeveer 1-2% van ons DNA bestaat uit genen. Die genen zijn ook voor een groot deel geconserveerd tussen verschillende soorten: zo’n 98% van onze genen komt overeen met die van chimpansees, en zo’n 90% met muizen. De meeste variatie tussen soorten is juist te vinden in de rest van het DNA, waarin zich ook de enhancers bevinden. Een verandering in een enhancer heeft vaak maar een klein effect op de activiteit van een gen, waardoor kleine veranderingen geen groot risico met zich meebrengen. Hierdoor is het waarschijnlijk dat enhancers bijdragen aan evolutie. Daarnaast laten grote studies uit de laatste decennia zien dat veel van de variaties tussen individuele mensen die betrokken zijn bij allerlei ziektes zich ook vaak bevinden in enhancers.

Primaten

Omdat verandering in de regulatie van genen, door veranderingen in enhancers, waarschijnlijk van grote invloed zijn op de ontwikkeling van ziektes en de evolutie, besloot Castelijns deze veranderingen te bestuderen in mensen, chimpansees, rhesus makaken en penseelapen. Hij identificeerde enhancers in de prefrontale cortex en het cerebellum van deze soorten en vergeleek de enhancers in mensen en chimpansees enerzijds, met de enhancers in rhesus makaken en penseelapen anderzijds. Chimpansees en mensen behoren beiden tot de mensapen, een subgroep binnen de grotere familie apen waartoe ook de rhesus makaken en penseelapen behoren. Castelijns: “Chimpansees zijn net als mensen sociale dieren met een sociaal netwerk, het is dus logisch dat er in de eigenschappen die in het brein nodig zijn voor het vormen van een sociaal netwerk al in de gemeenschappelijke voorouder van de chimpansee en de mens was geëvolueerd.” Hij ontdekte dat er zo’n 700 enhancers zijn die wel voorkomen in de prefrontale cortex van mensen en chimpansees, maar niet in de prefrontale cortex van rhesus makaken en penseelapen. Deze enhancers zijn dus waarschijnlijk later in de evolutie ontstaan en hebben mogelijk bijgedragen aan de evolutie van het menselijk brein.

Oligodendrocyten

Daarnaast zag hij dat deze enhancers actief zijn in oligodendrocyten, steuncellen van het brein, maar niet in neuronen. Castelijns: “Dat is ook best logisch, aangezien er geen grote verschillen zijn in het aantal neuronen tussen mensapen en apen. Daarentegen zijn de verbindingen tussen onze neuronen, de axonen, wel langer. Om die lange axonen te ondersteunen is juist een sterker ondersteuningsmechanisme nodig, en dat zien we ook.” In vervolgonderzoek kunnen de enhancers getest gaan worden, om te onderzoeken wat ze precies doen.

Erfelijke ziektes

Veel variaties in het DNA die betrokken zijn bij erfelijke ziektes bevinden zich in enhancers, zo ook voor breinziektes zoals Alzheimer en Parkinson. Omdat dit ziektes zijn die apen niet van nature krijgen, kan nu in deze 700 evolutionair relatief nieuwe enhancers gezocht worden naar mogelijke betrokkenheid bij de ontwikkeling van bijvoorbeeld Alzheimer en Parkinson.

Met zijn onderzoek heeft Castelijns het belang van enhancers laten zien bij het bestuderen van evolutie en mens-specifieke ziektes, door aan te tonen dat er juist in die enhancers veel verschillen zitten tussen mensen en apen.