Promotie Ator Ashoti: De DUX4-cytotoxische cascade, en de CRISPR-mitigatie methoden

Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) is wereldwijd een van de meest voorkomende spierziekten. Patiënten krijgen vaak eerst last van verzwakte spieren in het gelaat en rond de schouders, waarna ook de spieren in de bovenarmen, romp en soms de onderbenen kracht verliezen. De ziekte heeft een genetische component, wat betekent dat het kan worden geërfd of kan ontstaan tijdens de embryonale ontwikkeling. FSHD wordt momenteel vaak behandeld met ontstekingsremmers en bewegingsactiviteiten, maar dit heeft een erg beperkt effect op het ziekteverloop. Onderzoek naar de moleculaire mechanismen van de ziekte is belangrijk om de ziekte beter te leren begrijpen en daarmee betere behandelingsmethoden te ontwikkelen.

FSHD-model

Daarom onderzocht Ator Ashoti tijdens haar promotietraject welke moleculaire mechanismen vroeg in het ziekteproces van FSHD geactiveerd worden. “Als we vroeg kunnen ingrijpen, kunnen we wellicht voorkomen dat een hele cascade aan mechanismen wordt geactiveerd met alle schade van dien,” legt Ashoti uit. Ze focuste tijdens haar onderzoek specifiek op het gen DUX4, die bij ongepaste activatie een primaire rol speelt in het ontstaan van FSHD. “Samen met mijn collega’s ontwikkelde ik een model waarin we DUX4 naar wens aan- en uit kunnen zetten met behulp van een stofje genaamd doxycycline. Zo kunnen we zien wat de activatie van dit gen voor gevolgen heeft voor de cellen in het model.” Net als in FSHD, zorgt een actief DUX4-gen in het model voor celdood.

Nieuwe technieken om het mechanisme beter te bestuderen

Het cel-model is onder andere gebruikt om de RNA-moleculen in een cel – het transcriptoom – te bestuderen na DUX4 activatie. Door dit in kaart te brengen, hoopt Ashoti bij te dragen aan de kennis over het onderliggend moleculair mechanisme van FSHD.

Ook gebruikte ze de genbewerkingstechniek CRISPR-Cas9 om te onderzoeken of andere genen een rol spelen in de cascade die wordt geactiveerd door DUX4. Dit bleek niet het geval, wat suggereert dat er niet een ander gen is dat veel bijdraagt aan de toxiciteit van DUX4. “We zijn daarom van mening dat de beste manier om FSHD te remmen is door het efficiënt uitschakelen van DUX4. Nieuwe behandelingsmethoden zouden zich moeten richten op het verminderen of stoppen van activatie van dit gen.”

Sociale aspect

Het sociale aspect van haar promotietraject bestempelt Ashoti als hoogtepunt. “De mensen bij het Hubrecht zijn heel open en sociaal. Ik heb veel vrienden gemaakt en echt een leuke tijd gehad.” Al was haar werk in het lab zeker niet altijd sociaal te noemen. “Ik heb ook veel individueel gewerkt en mezelf echt ontwikkeld tot een zelfstandige onderzoeker.”

Mensen die aan het begin van hun promotietraject staan wil ze meegeven om in het begin rustig aan te doen. “Ga niet gelijk enorm lange dagen maken, dan ben je in no time opgebrand. Er komen nog genoeg lange dagen aan, richting het einde van je promotie, dus doe vooral een beetje rustig aan wanneer dat nog kan.”

Hybride verdediging

Ashoti verdedigde haar proefschrift op 17 juni in hybride vorm: een aantal mensen mocht aanwezig zijn en de rest keek mee via een livestream. Ze zal haar wetenschappelijke carrière voortzetten met een postdoc in het lab van Massimiliano Caiazzo aan de Universiteit Utrecht. Hier gaat ze een model ontwikkelen voor onderzoek naar een zeldzame vorm van de ziekte van Parkinson (dopamine transporter deficiency syndrome) die bij heel jonge kinderen voorkomt.