Promotie Arwa Kohela: Beschermende en pathologische remodellering bij hartaandoeningen

Hartziekte is de belangrijkste doodsoorzaak wereldwijd. Als reactie op schade die ontstaat door bijvoorbeeld een hartaanval, ondergaat het hart veranderingen in grootte, vorm, structuur en functie. Dit wordt ook wel cardiale remodellering genoemd. Deze veranderingen kunnen bijdragen aan de activatie van de repareermechanismen van het hart om de schade te overwinnen, maar kunnen ook leiden tot verergering van de ziekte. Tijdens haar PhD gebruikte Arwa Kohela diverse dier- en celcultuurmodellen om verschillende aspecten van cardiale remodellering te onderzoeken.

Zelfreparatie van het hart

Het eerste deel van haar proefschrift beschrijft haar werk aan een belangrijk zelfreparatiemechanisme dat het hart beschermt na een hartaanval. Samen met haar collega’s ontdekte Kohela dat een specifiek gen genaamd ZEB2 actiever is na schade, wat leidt tot een verhoogde bloedtoevoer naar het hart. Verder leidt activiteit van ZEB2 tot versterkte samentrekking van hartspiercellen. Door de activiteit van dit gen te boosten, konden de onderzoekers het beschadigde muizenhart beschermen tegen de nadelige gevolgen van een hartaanval. Het gen presenteert zich daarom als een veelbelovende therapeutische kandidaat voor patiënten met hartziekte.

Sterftecijfers verlagen

Het tweede deel van Kohela’s proefschrift focust op de ontwikkeling van de genetische hartaandoening aritmogene cardiomyopathie (ACM). Zij en haar collega’s gebruikten menselijke hartcellen en lieten zien dat het epicardium – de weefsellaag die de hartspier omringt – bijdraagt aan ACM op twee belangrijke manieren. Ten eerste zorgt het epicardium voor de vorming van vet en littekenweefsel die de hartspier vervangen. Dit leidt tot nadelige cardiale remodellering en verminderde hartfunctie in patiënten. Ten tweede toonden ze aan dat de cellen van het epicardium bepaalde factoren uitscheiden die mogelijk onderliggend zijn aan hartritmestoornissen en plotselinge dood. Door manieren te vinden om het epicardium te targeten, zouden mogelijk de ziekteprogressie beperkt en de sterftecijfers verlaagd kunnen worden.

Klinische onderzoeken

“Het werk in mijn proefschrift onderstreept het belang van kennis van de cellulaire en moleculaire veranderingen die optreden bij patiënten met hartziekte. Ook laat ik zien hoe het targeten van sleutelfactoren in deze mechanismen veelbelovend is voor de ontwikkeling van toekomstige therapieën,” vat Kohela samen. De meerderheid van deze studies zijn gedaan met preklinische onderzoeksmodellen, zoals muis- en stamcelmodellen. Als volgende stap zou Kohela haar bevindingen graag valideren in hogere diermodellen en doorgaan met klinische studies.

Lange reis

“Het was een lange reis met veel leuke en blije periodes, maar ook stressvolle momenten. Ik heb erg genoten van onderzoek doen en elke dag een nieuwe uitdaging hebben. De beste momenten waren wanneer ik spannende nieuwe data kreeg, onze resultaten presenteerde op internationale congressen en, het beste van allemaal, wanneer artikelen geaccepteerd werden. Ik vond de interactie en atmosfeer binnen het lab heel fijn. De mensen in mijn groep zijn geweldig en we hebben veel wetenschappelijke en sociale gebeurtenissen samen beleefd. Maar het doen van een PhD kon ook frustrerend zijn, bijvoorbeeld als ik te lang bezig was met het optimaliseren van een experiment terwijl er een deadline aan kwam,” vertelt Kohela.

Onderzoek kost tijd

Ze adviseert toekomstige PhD-kandidaten om te proberen geduldig te zijn en niet te veel te piekeren als dingen niet gelijk uitpakken zoals gehoopt aan het begin van het traject. “Onderzoek kost tijd. Probeer dingen vooruit te plannen, lees veel over de vorderingen in het veld en bespreek je ideeën met je begeleiders en mede PhD-kandidaten.”

Door de pandemie kan Kohela haar verdediging niet vieren zoals ze had gehoopt, maar ze zal wat kleine samenkomsten organiseren met vrienden en familie om stil te staan bij het moment.