Promotie Ana Bolhaqueiro: Over het ontstaan van chromosomale instabiliteit en karyotype heterogeniteit in dikkedarmkanker

Fouten tijdens celdeling
Gezonde menselijke cellen bevatten 23 paar chromosomen, dus 46 chromosomen in totaal. Samen vormen die chromosomen het menselijk genoom, het totale DNA dat zich bevindt in elke cel. Tijdens een celdeling moeten de chromosomen gekopieerd en vervolgens correct verdeeld worden over de dochtercellen. Als er fouten optreden tijdens de verdeling van de chromosomen, kan dit resulteren in aneuploïdie, een incorrect aantal chromosomen in de cel, waarbij de ene dochtercel te veel chromosomen heeft en de andere dochtercel te weinig. De frequentie waarmee de cellen fouten maken in de chromosoomverdeling noemen we chromosoom-instabiliteit.

Heterogeniteit
Aneuploïdie is een kenmerk van kanker in het algemeen, en zo ook van dikkedarmkanker. Het was tot nu toe echter onduidelijk of tumoren bij mensen ook chromosomaal instabiel zijn: blijven ze fouten maken in de chromosoomverdeling? Chromosoom-instabiliteit vergroot de heterogeniteit in het genoom van de tumorcellen: er zijn veel verschillen in het genoom van de tumorcellen. Deze verschillen hebben invloed op de reactie van de tumor op een behandeling: sommige cellen reageren goed op een behandeling, terwijl andere cellen dat misschien niet doen. Dit vergroot de kans dat de kanker terugkomt na een behandeling. Daarom is het erg waardevol om meer te leren over chromosoom-instabiliteit en de relatie daarvan met heterogeniteit in tumoren.

Kijken naar kankercellen
Tijdens haar promotieonderzoek ontwikkelde Bolhaqueiro een protocol waarmee ze de chromosomale instabiliteit kon meten door te kijken naar het proces van chromosoomverdeling tijdens de celdeling. “Als je alleen kijkt naar het aantal chromosomen op een bepaald moment, wat er tot nu toe in het onderzoek gedaan werd, dan mis je waardevolle informatie die je kan vertellen of er nog steeds fouten gemaakt worden in de chromosoomverdeling in de tumor,” zegt Bolhaqueiro. Omdat het niet mogelijk is om een levende menselijke tumor onder de microscoop te bekijken gebruikte ze organoïden, mini-orgaantjes die gekweekt worden uit een stukje weefsel van een patiënt. Die organoïden lijken sterk op het originele weefsel waaruit ze werden gekweekt. Door de organoïden onder de microscoop te bekijken kon er live gekeken worden naar de verdeling van de chromosomen tijdens de celdeling. Hierdoor kon voor elke celdeling geanalyseerd worden of de chromosoomverdeling goed ging, of niet (zie Figuur).

Dikkedarmkanker tumor-organoïden
Door de verdeling van de chromosomen te bestuderen in tumor organoïden van dikkedarmkanker ontdekte Bolhaqueiro dat de overgrote meerderheid van dikkedarmkankertumoren veel meer fouten maken in de chromosoomverdeling dan organoïden van een gezond deel van de dikke darm. Veel verschillende defecten in de cellen blijken bij te dragen aan chromosomale instabiliteit in tumor organoïden van dikkedarmkanker. Daarnaast ontdekte ze dat er tussen de cellen in tumoren met een grotere hoeveelheid chromosomale instabiliteit meestal ook meer variatie was in het DNA en dat niet alle tumoren even goed bestand zijn tegen fouten in de chromosoomverdeling. Deze karakteristieken beïnvloeden wellicht de respons van een tumor op een behandeling. Tijdens haar PhD heeft Bolhaquiero echter geen relatie gevonden tussen de hoeveelheid chromosomale instabiliteit en de respons van een tumor op bepaalde behandelingen. Dit vraagstuk vraagt daarom om meer onderzoek.