PNAS paper over de evolutie van darmkankercellen

De van Rheenen groep samen met de Clevers groep publiceren vandaag een paper in PNAS over de meest elementaire en noodzakelijke mutaties in darmkankercellen. Door in levende muizen gemodificeerd weefsel te transplanteren uit kunstmatig opgekweekte darmpjes, toonden zij aan dat er een sterk team van slechts vier mutaties genoeg is voor uitzaaiing van kankercellen.

Darmkanker ontwikkeld zich via hele specifieke mutaties in het DNA van de darmcellen. Het was nog onduidelijk welke mutaties noodzakelijk zijn voor kanker om zich te kunnen verspreiden door het lichaam (de metastase van kankercellen) en welke mutaties juist een minder belangrijke rol spelen. Om dit helder te krijgen bekeek de van Rheenen groep samen met de Clevers groep naar de ontwikkeling van darmkanker in de darm van levende muizen, waarin zij stukjes gemodificeerd darmweefsel transplanteerden met daarin steeds verschillende combinaties aan mutaties.

De eerste stap op weg naar darmkanker is in de grote meerderheid van de gevallen een beschadiging van het APC-gen. Maar ook een mutatie in het KRAS gen, het p53 gen en het SMAD komen voor in vergevorderde kankercellen (deze kankercellen kunnen zich dan uitspreiden naar de long of de lever). De vraag was nu: welke van die andere mutaties is of zijn cruciaal, naast de APC mutatie?

De onderzoekers kweekten verschillende stukjes darmweefsel op in een ‘organoid’, een soort kunstmatig mini darmpje. Hierin brachten ze verschillende mutaties aan: één stukje weefsel met alle vier de mutaties in de cellen (een quadruple) en vier stukjes weefsel met ieder combinaties van de drie mutaties in de cellen en afwisselend ook een gewoon gezond functionerend APC, KRAS, P53 of SMAD gen (een triple).

Na transplantatie in de levende muis bleek dat alleen het quadruple tot metastase van kankercellen leidde (zie grafiek C ). Met andere woorden: deze vier mutaties lijken een onmisbaar sterk team te vormen voor het overleven en uitzaaien van de kankercel. De onderzoekers laten zien dat deze vier mutaties zorgen dat tumorcellen kunnen groeien zonder de groeifactoren die belangrijk zijn voor onderhoud van darmweefsel. Bijvoorbeeld het triple waar het SMAD gen normaal bleef functioneren zie je wel een klein beetje een toename van groei van de celpopulatie (de blauwe lijn in het figuur) en de onderzoekers konden deze groei nog verder versterken door extra groeifactoren toe te voegen. Met deze experimenten laten de onderzoekers zien dat tumorcellen kunnen uitzaaien wanneer ze mutaties in genen krijgen die ze onafhankelijk maken van groeifactoren waardoor ze dus op “vreemde bodem” die deze factoren niet bevatten (bijvoorbeeld de lever) kunnen groeien.

Dankzij dit paper is duidelijker geworden op welke primaire mutaties de pijlen gericht kunnen worden om darmkankercellen tegen te houden in hun uitzaaiing door het lichaam.

Lees het hele artikel op PNAS: Genetic dissection of colorectal cancer progression by orthotopic transplantation of engineered cancer organoids.