Organoïden banen de weg naar gepersonaliseerde behandelingen voor hoofd-halskanker

Hoofd-halskanker is een overkoepelende term voor verschillende typen kanker, waarvan de meest voorkomende vorm een plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied is. De behandeling van patiënten met hoofd-halskanker kan bestaan uit het operatief verwijderen van de tumor, radiotherapie en/of chemotherapie. De behandeling is echter niet altijd effectief. Rosemary Millen, gedeelde eerste auteur van de studie, legt uit: “Deze behandelingen veroorzaken serieuze bijwerkingen, waardoor sommige patiënten de behandeling niet kunnen afmaken. En zelfs na het doorstaan van zo’n zware behandeling, komt de kanker bij 60% van de patiënten weer terug.” De beperkte effectiviteit van de behandeling kan mogelijk verklaard worden door het feit dat de tumoren van verschillende patiënten genetisch gezien sterk van elkaar verschillen. Hierdoor verschilt het ook per patiënt welke behandeling het meest geschikt is. “Artsen hebben op dit moment beperkte middelen om dit goed te onderscheiden. Er is daarom een sterke behoefte aan betere biomarkers: indicatoren die je bij elke patiënt kunt meten om te bepalen welke behandeling specifiek voor die persoon het best zou werken. Idealiter zou zo’n gepersonaliseerde benadering ervoor zorgen dat je patiënten niet onnodig belast met een behandeling die voor hen misschien niet werkt, en hen een betere prognose geven,” zegt Else Driehuis, corresponderende auteur van de studie.

Een biobank opzetten

Een eerste stap naar zulke gepersonaliseerde behandelingen is het ontwikkelen van betere modellen, die de diversiteit van de tumoren beter kunnen weergeven. Daarom hebben de onderzoekers een biobank met tumor-organoïdenMini-organen die in het laboratorium gekweekt worden. Organoïden bootsen de vorm en functie van een echt orgaan na. Onderzoekers gebruiken de structuren onder andere om het effect van medicijnen op zieke organen te kunnen bestuderen. opgezet: mini-versies van tumoren van patiënten met hoofd-halskanker, geweekt in het laboratorium. Millen: “Uiteindelijk is het doel van zo’n biobank om de organoïden te gebruiken bij het kiezen van de meest geschikte behandeling per patiënt. Maar dat kunnen we natuurlijk pas doen als we goed onderzocht hebben of de tumor-organoïden op dezelfde manier reageren op behandelingen als patiënten: hier moet een correlatie tussen zijn.” Driehuis voegt toe: “Willem de Kort, gedeelde eerste auteur van de studie, heeft in het UMC Utrecht tumorweefsel verzameld dat was verkregen bij biopsieën of het operatief verwijderen van de tumor bij patiënten met hoofd-halskanker. Ook volgde hij hun ziekteverloop. We hebben tijdens deze studie nauw samengewerkt met chirurgen, oncologen en radiologen. Het was echt teamwork.” De onderzoekers slaagden erin organoïden te kweken uit het tumorweefsel en bevestigden vervolgens dat deze ‘mini-tumoren’ sterk lijken op de tumoren van patiënten, door aan te tonen dat ze dezelfde histologische en genetische eigenschappen behielden. Millen: “Daarna hebben we de organoïden behandeld met verschillende soorten behandelingen en gemeten hoe effectief deze waren, door te bepalen hoeveel cellen in de organoïden doodgingen. De volgende stap was om dit te correleren aan de respons van patiënten op behandelingen.”

Klinische implicaties

Sommige ontdekkingen van het team zouden implicaties kunnen hebben voor patiënten met hoofd-halskanker in de nabije toekomst. Zo toonden de onderzoekers aan dat het medicijn cetuximab de tumor-organoïden minder gevoelig maakt voor radiotherapie. Driehuis licht toe: “Dat is verrassend, want de combinatie van dit medicijn en bestraling wordt op dit moment bij sommige patiënten met hoofd-halskanker gebruikt. In patiënten is het lastig te onderscheiden wat de bijdrage is van elk van de twee afzonderlijke therapieën aan het totale effect van de behandeling, maar in de organoïden kunnen we dit wel uit elkaar halen. Onze resultaten sluiten aan bij recent gepubliceerde data die laten zien dat de overleving van patiënten slechter is als zij zijn behandeld met een combinatie van cetuximab en radiotherapie, vergeleken met alleen radiotherapie. De klinische implicatie van deze bevindingen is dat het beter zou zijn om te wachten met cetuximab tot na de bestraling, maar deze verandering in de timing van de behandeling moet natuurlijk eerst getest worden in patiënten.” Het team toonde ook aan dat een zogenaamde PRMT5-remmer, een nieuw medicijn dat al in klinische studies wordt gebruikt bij andere kankersoorten, effectief zou kunnen zijn voor een subgroep van de patiënten met hoofd-halskanker. Millen: “We hebben het DNA van de organoïden gesequencedEen techniek waarmee onderzoekers de code van het DNA of RNA achterhalen. In het onderzoek naar ziektes wordt sequencing gebruikt om veranderingen in deze genetische code op te sporen. Dit kan bijvoorbeeld een antwoord geven op de vraag wat de oorzaak is van de ziekte., om de relatie te onderzoeken tussen specifieke genetische mutatiesFouten in het DNA. Mutaties kunnen onder andere ontstaan als het DNA verkeerd gekopieerd wordt of door invloeden van buitenaf. Tumorcellen bevatten bijvoorbeeld vaak mutaties die voordelig zijn voor hun groei. en de respons op behandelingen. Op die manier hebben we ontdekt dat tumoren met verlies van het genEen klein gebiedje in het DNA met een specifieke functie. Genen bepalen onder andere welke oogkleur we hebben en of ons haar krult of juist steil is. Het DNA in een menselijke cel omvat ongeveer 30.000 genen, met elk een eigen functie. Genen zijn erfelijk en kunnen dus doorgegeven worden aan het nageslacht. CDKN2A reageerden op behandeling met de PRMT5-remmer. Het zou heel interessant zijn om te zien of dit effect ook in patiënten wordt gevonden, vooral omdat deze mutatie aanwezig is bij meer dan 50% van de patiënten met een plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.” Driehuis concludeert: “Alles bij elkaar benadrukken onze resultaten de klinische relevantie van tumor-organoïden op basis van patiëntweefsel. Eén van de volgende stappen zou zijn om een klinische studie op te zetten, waarbij de organoïden echt gebruikt worden om behandelbeslissingen te nemen bij patiënten met hoofd-halskanker.”

Deze studie werd gefinancierd door het Oncode Clinical Proof of Concept-fonds.

Publicatie

Patient-derived head and neck cancer organoids allow patient treatment stratification and serve as a platform for biomarker validation and identification. Rosemary Millen*, Willem W.B. de Kort*, Mandy Koomen, Gijs J.F. van Son, Roan Gobits, Bas B.L. Penning de Vries, Harry Begthel, Maurice Zandvliet, Patricia A.H. Doornaert, Cornelis P.J. Raaijmakers, Maarten H. Geurts, Sjoerd G. Elias, Robert J.J. van Es, Remco de Bree, Lot A. Devriese, Stefan M. Willems, Onno W. Kranenburg, Else Driehuis and Hans Clevers. Med, 2023.

* Deze auteurs hebben evenveel bijgedragen.