Nieuw organoïdemodel voor onderzoek naar thymus

Ons immuunsysteem beschermt ons tegen ziekteverwekkers als virussen en bacteriën. Om deze effectief op te sporen en op te ruimen zijn verschillende soorten witte bloedcellen nodig, waaronder T-cellen. Voordat zij hun werk kunnen doen, moeten T-cellen getraind worden om alleen ziekteverwekkers aan te vallen en niet de cellen van ons eigen lichaam. Dit gebeurt in de thymus, een klein orgaan achter het borstbeen. De ‘leraren’ in dit trainingsproces worden TEC’s genoemd. Deze cellen presenteren allerlei soorten moleculen aan de T-cellen. Als een T-cel daar verkeerd op reageert, wordt hij afgebroken. Het eindresultaat is volwassen T-cellen die in de bloedbaan terechtkomen, klaar om te reageren op ziekteverwekkers.

Organoïden om de thymus na te bootsen
Onderzoekers die TEC’s bestuderen, hebben een manier nodig om deze cellen in het laboratorium te kweken. De Organoid groep is er nu in geslaagd een nieuw systeem te ontwikkelen: TEC-organoïdenMini-organen die in het laboratorium gekweekt worden. Organoïden bootsen de vorm en functie van een echt orgaan na. Onderzoekers gebruiken de structuren onder andere om het effect van medicijnen op zieke organen te kunnen bestuderen., gemaakt uit thymusweefsel van muizen. Sangho Lim, eerste auteur van de studie, legt uit wat het voordeel is van deze organoïden ten opzichte van eerdere systemen: “Voorheen was het niet mogelijk om TEC’s lang in kweek te houden. Dit maakte het moeilijk om ze te bestuderen en experimenten uit te voeren. Onze TEC-organoïden kunnen ruim twee jaar in kweek worden gehouden, dus dat maakt lange experimenten mogelijk.”

Vergeleken met andere kweeksystemen zijn de organoïden ook een betere weergave van de diversiteit aan TEC’s in het lichaam. Er bestaan namelijk twee verschillende subtypes van TEC’s, corticale en medullaire TEC’s, afhankelijk van waar in de thymus ze precies aanwezig zijn. Deze subtypes hebben elk hun eigen functie bij het trainen van T-cellen. “Door een andere cocktail van moleculen aan de organoïden toe te voegen, kunnen we de cellen stimuleren om zich te specialiseren tot de corticale en medullaire subtypes. Voorheen was het moeilijk om deze diversiteit aan TEC’s in kweek te krijgen,” zegt Lim.

T-cellen trainen
Lim en zijn collega’s hebben ook bevestigd dat de TEC’s in de organoïden in staat waren hun taak te vervullen: het trainen van T-cellen. “We hebben de organoïden eerst samen in kweek gebracht met onrijpe T-cellen. Daarna volgden we de rijping van de T-cellen door te kijken naar de moleculen CD4 en CD8 op hun buitenkant. Rijpende T-cellen in ons lichaam verkrijgen en verliezen deze moleculen in een specifieke volgorde. Dit kwam mooi overeen met wat er in onze kweekplaten gebeurde,” zegt Lim.

De onderzoekers behaalden vergelijkbare resultaten bij muizen die zijn geboren zonder thymus. Lim: “Deze muizen hebben heel weinig rijpe T-cellen in hun bloed, omdat ze geen thymus hebben om de cellen te trainen. Nadat we onze TEC-organoïden onder hun huid hadden getransplanteerd, zagen we echter een heel duidelijke toename van de hoeveelheid rijpe T-cellen in het bloed.” Het lijkt er daarom op dat de TEC-organoïden de functie van de ontbrekende thymus konden overnemen en de T-cellen konden laten rijpen.

Nieuwe mogelijkheden
De muizen-TEC-organoïden bieden nieuwe mogelijkheden voor wetenschappers die onderzoek doen naar de thymus en de rijping van T-cellen. Vanuit klinisch perspectief is dit vooral relevant voor patiënten met een verminderde thymusfunctie. Dit kan bijvoorbeeld ontstaan na bepaalde kankerbehandelingen of na hartoperaties bij pasgeboren kinderen. “In de toekomst kunnen we mogelijk gaan onderzoeken of transplantatie van TEC-organoïden zou werken als behandeling om de thymusfunctie te herstellen. Maar er is nog veel werk te doen voordat we daar zijn,” concludeert Lim.

Publicatie
Derivation of functional thymic epithelial organoid lines from adult murine thymus. Sangho Lim, Gijs J. F. van Son, Ni Luh Wisma Eka Yanti, Amanda Andersson-Rolf, Sam Willemsen, Jeroen Korving, Hong-Gyun Lee, Harry Begthel en Hans Clevers. Cell Reports, 2024.