Nieuw organoïdemodel om ontstaan darmkanker te bestuderen

Darmkanker wordt veroorzaakt door de opeenstapeling van mutaties in verschillende genen, bijvoorbeeld genen die betrokken zijn bij celgroei. Een vaak gemuteerd gen is MLH1. Dit gen voorkomt normaal gesproken dat fouten optreden tijdens de DNA-replicatie, waardoor het risico op mutaties in het DNA kleiner wordt. Patiënten met een overgeërfde MLH1-mutatie hebben een aandoening die het Lynch-syndroom wordt genoemd, waarbij het gen inactief is. Door het inactieve MLH1-gen lopen deze patiënten een groter risico om op jonge leeftijd darmkanker te ontwikkelen, omdat mutaties zich sneller in hun DNA ophopen dan bij gezonde mensen.

De volgorde bepalen met darm-organoïden

Patiënten met het Lynch-syndroom ontwikkelen vaak tumoren die anders zijn dan de tumoren van spontane darmkanker. Deze tumoren ontstaan ​​op jongere leeftijd, worden veroorzaakt door een ander soort mutaties en worden Microsatellite Instability High (MSI-H)-tumoren genoemd. Het is onduidelijk in welke volgorde deze mutaties optreden en daarom zijn de vroege stadia van MSI-H-darmkanker moeilijk te begrijpen. Tomohiro Mizutani, mede-eerste auteur van de studie, zegt: “Dit proces van tumorvorming is moeilijk te bestuderen, omdat het lastig is de afzonderlijke mutaties te identificeren terwijl ze plaatsvinden en om een ​​duidelijk beeld te krijgen van de volgorde waarin mutaties zich ophopen.” De onderzoekers besloten deze volgorde te onderzoeken met darm-organoïden, om de overgang van een normale cel naar een kankercel te modelleren. Darm-organoïden, of mini-darmpjes, zijn 3D-structuren die de biologie van de dikke darm in ons lichaam nauwkeurig nabootsen en daarmee onderzoekers in staat stellen gezondheid en ziekte tot in detail te bestuderen.

Mini-model

Om de tumoren van patiënten met het Lynch-syndroom na te bootsen, begonnen de onderzoekers met een enkele menselijke darmcel, waarin met genetische modificatie een ​​MLH1-mutatie was aangebracht. Deze enkele cel lieten zij uitgroeien tot organoïden, die vervolgens spontaan meerdere mutaties ontwikkelden in verschillende belangrijke genen. Matteo Boretto, co-eerste auteur van de studie, legt uit: “Hierdoor konden we elke mutatiestap onderzoeken terwijl deze plaatsvond en een model van spontane tumorvorming creëren.” Dit bootste nauwkeurig na hoe een normale cel zich ontwikkelt tot een kankercel bij patiënten met MSI-H-tumoren. Verrassend genoeg bleek uit de studie dat bepaalde mutaties in een andere volgorde plaatsvonden dan verwacht, wat de genetica van de darmkankercel zou kunnen beïnvloeden. Dit kan op zijn beurt de verdere ontwikkeling van de tumor beïnvloeden en gevolgen hebben voor de behandeling.

Toekomstperspectief

De bevindingen in deze studie bieden waardevolle inzichten in de beginfasen van tumorontwikkeling bij MSI-H-darmkanker. Ze stellen onderzoekers in staat te observeren hoe mutaties zich door individuele cellen verspreiden en hoe deze veranderde cellen kunnen groeien zonder gecontroleerd te worden door de normale controlemechanismen van de cel. Dit onderzoek brengt ons begrip van het ontstaan en de ontwikkeling van darmkanker een stap verder.

Publicatie

Recapitulating the adenoma-carcinoma sequence by selection of four spontaneous oncogenic mutations in mismatch repair-deficient human colon organoid. Tomohiro Mizutani*, Matteo Boretto*, Sangho Lim, Jarno Drost, Diego Montiel González, Rurika Oka, Maarten H. Geurts, Harry Begthel, Jeroen Korving, Johan H. van Es, Ruben van Boxtel en Hans Clevers. Nature Cancer, 2024.
* Deze auteurs hebben evenveel bijgedragen.