Nieuwe strategieën genereren nauwkeurigere pediatrische hersenorganoïden

De cortex en hersentumoren

Meerdere hersentumoren bij kinderen, zoals corticale gliomen, ontstaan uit de cortex, de buitenste laag van het grootste deel van de hersenen en de meest uitgebreide structuur van de hersenen. Onderzoek naar het ontstaan en ontwikkelen van hersentumoren zou onderzoekers kunnen helpen bij het vinden van mogelijke doelwitten voor behandeling. Om de ontwikkeling van de hersenen en hersentumoren te bestuderen, gebruiken wetenschappers organoïden: 3D-mini-organen of mini-tumoren die in het laboratorium worden gekweekt. In de huidige studie creëerden onderzoekers van het Hubrecht Instituut en Prinses Máxima Centrum een nieuwe cortex-organoïde die meer lijkt op het menselijk brein.

Nauwkeurigere modellen

Het huidige onderzoek werd geleid door dr. Benedetta Artegiani, onderzoeksgroepleider bij het Máxima Centrum en Delilah Hendriks, Oncode-onderzoeker in de Organoid groep bij het Hubrecht Instituut en affiliated groepsleider bij het Máxima Centrum, en werd vandaag gepubliceerd in Nature Communications. De nieuwe cortex-organoïde die de onderzoekers hebben gegenereerd vertegenwoordigt het menselijk brein in meerdere aspecten beter: hun vorm, hun bouwkundige organisatie en verschillende eigenschappen van hun cellen.

Nabootsen van aspecten van het zich ontwikkelende menselijke brein

De vorming van het menselijk brein begint met een enkele structuur, de neurale buis, die is samengesteld uit een specifiek weefsel, het neuro-epitheel. De cellen in deze structuur worden vervolgens langzaam ‘geïnstrueerd’ om alle verschillende cellen te maken die aanwezig zijn in de verschillende delen van de hersenen.

Artegiani: ‘De hersenorganoïden die al bestonden, bestaan over het algemeen uit verschillende ontwikkelingsstructuren die fungeren als ‘onafhankelijke’ kleine ontwikkelende hersenen binnen één organoïde. Onderzoekers hebben lange tijd geprobeerd organoïden te creëren niet meerdere van deze structuren hebben, om de variabiliteit te verminderen, de reproduceerbaarheid te vergroten, de cellulaire identiteiten van de hersenen beter te reproduceren en uiteindelijk de hersenontwikkeling nauwkeuriger na te bootsen. Wij zijn hierin geslaagd door de huidige organoïden te maken die zijn samengesteld uit een zelforganiserend, enkelvoudig ontwikkelend neuro-epitheel.’

Anna Pagliaro, promovendus en eerste auteur van het onderzoek: ‘We probeerden in een schaaltje de gradiënten van moleculen na te bootsen die in de loop van de tijd aanwezig zijn tijdens de hersenontwikkeling. Dit resulteerde in mini-hersenen die qua vorm en structuur heel anders zijn dan waar we vroeger mee werkten. Deze organoïden lijken over het algemeen beter op de vroege stadia van de hersenontwikkeling. Het is best indrukwekkend om te zien hoeveel invloed de vorm van deze organoïden heeft op de verschillende cellen waaruit ze bestaan, zowel qua vorm, architectuur als identiteit.’

Het nabootsen van mechanismen van het menselijk brein

De onderzoekers noemden de nieuwe mini-hersenen “Expanded Neuroepithelium Organoids” (ENOs). Om ze te genereren, voerden ze een kleine maar belangrijke verandering door. Hendriks: ‘Cellen in de hersenen krijgen de opdracht hun identiteit te verwerven via moleculen die langzaam in de tijd werken, de zogenaamde temporele gradiënten. Dit is precies wat we probeerden na te bootsen. Tot onze verbazing was het voldoende om slechts één van de moleculen (TGF-b) langzaam stap voor stap aan te bieden om hersenorganoïden te maken. Deze kleine verandering had een enorme impact en stelde ons in staat organoïden te genereren met een vorm en een identiteit die meer op het menselijk brein leken.’

De volgende stappen

Hersentumoren bij kinderen kunnen voortkomen uit een ongewoon of verkeerd ontwikkelingsproces. De nieuwe modellen, die de vroege embryonale ontwikkeling beter nabootsen, kunnen helpen bij onderzoek naar het ontstaan van hersentumoren. Het signaalmolecuul dat de onderzoekers gebruikten om de organoïden te maken, is vaak veranderd in hersentumoren bij kinderen, wat ook suggereert dat er een verband is tussen het ontstaan van kanker bij jonge kinderen en veranderingen in de hersenontwikkeling. Nu de onderzoekers begrijpen dat temporele gradiënten van groot belang zijn om nauwkeurigere organoïden te genereren, maakt deze studie de weg vrij om hersenorganoïden te ontwikkelen die steeds meer lijken op het zich ontwikkelende menselijke brein.

Artegiani: ‘We kunnen deze nieuwe organoïden gebruiken als basis om hersentumoren bij kinderen te modelleren, en de rol van TGF-b-signalering in dit proces diepgaander bestuderen. Ons onderzoek vormt een essentiële stap in de creatie van goede modellen voor het bestuderen van hersenkanker bij kinderen. Als zo’n kleine verandering van een signaalmolecuul zo’n grote impact heeft op hersenorganoïdemodellen, kunnen we ons alleen maar gaan voorstellen welke effecten kleine veranderingen tijdens de ontwikkeling kunnen hebben op de manier waarop kinderhersentumoren zich kunnen ontwikkelen.’

Publication

Temporal morphogen gradient-driven neural induction shapes single expanded neuroepithelium brain organoids with enhanced cortical identity. Anna Pagliaro, Roxy Finger, Iris Zoutendijk, Saskia Bunschuh, Hans Clevers, Delilah Hendriks*, Benedetta Artegiani*. Nature Communications 2023.
*Deze auteurs hebben samen dit onderzoek begeleid.