Nieuwe onderzoeksmethode onthult oorzaak erfelijke kanker

Onderzoekers hebben een methode ontwikkeld om in organoïden de genetische oorzaak van erfelijke vormen van kanker te bestuderen. Volgens de onderzoekers van het Hubrecht Instituut, het UMC Utrecht, en het Prinses Maxima Centrum kan deze methode van grote betekenis zijn voor de diagnostiek en behandeling van meerdere vormen van kanker. Ook kan er nu uit het DNA van een tumor direct opgemaakt worden of er een familiaire oorzaak is van onder meer dikkedarm- en borstkanker. De studie werd op 14 september gepubliceerd in Science.

De nieuwe methode is gebaseerd op CRISPR-Cas, een methode waarbij hele precieze veranderingen in het DNA aangebracht kunnen worden. Deze techniek is nu toegepast op het DNA van gezonde organoïden: mini-dikkedarmen opgekweekt uit menselijke stamcellen.  Onderzoeker Ruben van Boxtel: “Bij die organoïden hebben we met CRISPR-Cas één gen uitgeschakeld. Dat gen voorkomt normaal gesproken dat er in het DNA mutaties ontstaan die tot darmkanker kunnen leiden. We hebben dus die ‘preventie’ uitgezet.”

In het DNA van de gemodificeerde organoïden ontstaat vervolgens een patroon dat veel voorkomt bij patiënten met een genetische vorm van dikkedarmkanker: het Lynch-syndroom. Onderzoeker Jarno Drost: “Met behulp van CRISPR-Cas in organoïden kunnen we heel precies die mutaties bij patiënten nabootsen.”

Specifieke patronen
Het gebruik van CRISPR-Cas in organoïden maakt het mogelijk om heel nauwkeurig processen te bestuderen die ten grondslag liggen aan het ontstaan én de ontwikkeling van kanker. Zij laten namelijk specifieke patronen achter in het DNA. Er zijn momenteel zo’n dertig patronen gevonden bij verschillende soorten kanker. Die patronen kunnen vervolgens informatie geven over de processen die tot DNA-veranderingen en daarmee tot kanker leiden. Deze kennis is van belang voor de keuze van behandeling en laat zien of er sprake is van genetische aanleg. Het onderzoek op de organoïden is uitgevoerd in de onderzoeksgroepen van prof.dr. Hans Clevers (Hubrecht Instituut/Prinses Máxima Centrum) en prof.dr. Edwin Cuppen (UMC Utrecht).

NTHL1-gen zorgt voor verhoogd risico
In het onderzoek is in organoïden ook een onbekende vorm van erfelijke kanker nagebootst door met CRISPR-Cas het NTHL1-gen uit te schakelen. Uit eerder genetisch onderzoek door onder andere dr. Roland Kuiper (Prinses Máxima Centrum) was namelijk al bekend dat veranderingen in dit gen het risico op kanker verhogen. In het DNA van de gemodificeerde organoïden ontdekten de onderzoekers een specifiek mutatiepatroon. Eerder was dit al gevonden bij een patiënt met een onbekende vorm van borstkanker. Deze patiënt bleek inderdaad een aangeboren mutatie te hebben in het NTHL1-gen. “Hiermee is aangetoond dat de aanwezigheid van dit patroon in het DNA van een tumor een belangrijke aanwijzing kan zijn dat een erfelijke mutatie in het gen de oorzaak van de ziekte is”, zegt Ruben van Boxtel.  “Dit betekent ook dat het mogelijk is om met DNA-onderzoek op tumorweefsel vast te stellen of er sprake is van erfelijke aanleg voor kanker. Dat is belangrijke informatie voor patiënten en hun families.”

Prof. dr. Hans Clevers is groepsleider bij het Hubrecht Instituut (KNAW), hoogleraar Moleculaire Genetica van het UMC Utrecht en de Universiteit Utrecht en wetenschappelijk directeur van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie.

Use of CRISPR-modified human stem cell organoids to study the origin of mutational signatures in cancer
Science 2017