Nieuwe mutatie in het desmoplakin gen leidt tot ACM

Desmosomen

Door samen te trekken, zorgen miljoenen hartspiercellen ervoor dat het hart zijn pompfunctie kan vervullen. Om deze samentrekkingen goed te laten verlopen, is het belangrijk dat de individuele hartspiercellen met elkaar communiceren. Hiervoor moeten de cellen sterk met elkaar verbonden zijn. In een gezond hart wordt deze verbinding onder andere verzorgd door complexe eiwitstructuren die een brug vormen tussen de cellen, zogenoemde desmosomen. Als er mutatiesFouten in het DNA. Mutaties kunnen onder andere ontstaan als het DNA verkeerd gekopieerd wordt of door invloeden van buitenaf. Tumorcellen bevatten bijvoorbeeld vaak mutaties die voordelig zijn voor hun groei. optreden in genenKleine gebiedjes in het DNA met een specifieke functie. Genen bepalen onder andere welke oogkleur we hebben en of ons haar krult of juist steil is. Het DNA in een menselijke cel omvat ongeveer 30.000 genen, met elk een eigen functie. Genen zijn erfelijk en kunnen dus doorgegeven worden aan het nageslacht. die bijdragen aan de vorming van deze structuren, kan dat leiden tot de ontwikkeling van aritmogene cardiomyopathie (ACM). ACM is een progressieve en vaak erfelijke ziekte waarbij het hart niet goed samentrekt. Hoewel 1 op de 5000 mensen in zijn leven ACM ontwikkelt, is er nog veel onbekend over deze ziekte en is er tot op heden geen effectieve behandeling om patiënten te genezen.

Ontdekking nieuwe mutatie

“We onderzochten het genetisch materiaal van een patiënt met ACM en kwamen een nog onbekende mutatie tegen in het desmoplakin gen,” vertelt eerste auteur van de studie Sebastiaan van Kampen. Desmoplakin is één van de genen die betroken is bij het vormen van desmosomen. Om te onderzoeken welke rol deze mutatie speelt in het ontstaan van ACM, kweekten de wetenschappers hartspiercellen van de patiënt in het lab. Van Kampen: “We hebben deze gekweekte hartspiercellen vervolgens vergeleken met dezelfde hartspiercellen waar we de mutatie door middel van CRISPR/Cas9Een techniek waarmee onderzoekers op een specifieke plek in het DNA kunnen knippen, om daar een verandering in aan te brengen. Op die manier kunnen onderzoekers bestuderen wat het effect is van een specifieke verandering van het DNA. hebben gerepareerd. De hartspiercellen met mutatie bleken minder sterk met elkaar verbonden dan de cellen zonder mutatie.” Ook ontdekten de onderzoekers dat de cellen minder ionkanalen hebben. Deze kanalen zijn belangrijk voor het doorgeven van de actiepotentiaal, een elektrisch signaal dat samentrekking aanstuurt, tussen hartspiercellen. Hieruit concludeerden de onderzoekers dat de nieuwe mutatie ACM kan veroorzaken in patiënten.

Onderliggend mechanisme

Er zijn verschillende mutaties bekend die leiden tot ACM. Toch is het onderliggende mechanisme waaruit deze ziekte ontstaat nog grotendeels onbekend. Om hier verandering in te brengen, gebruikten de onderzoekers de gekweekte hartspiercellen van de patiënt als model voor de ziekte. Ze ontdekten dat een eiwit met de naam PITX2 meer tot expressie komt in de “zieke” hartspiercellen en dat dit eiwit medeverantwoordelijk is voor het verlies van de desmosomen en ionkanalen. “Toen we dit eiwit verwijderden uit de zieke hartspiercellen zagen we dat niveaus van belangrijke ion kanalen en desmosoom eiwitten in de cellen van de patiënt zich herstelden,” legt Van Kampen uit. Het PITX2 eiwit speelt dus een belangrijke rol in de veranderingen van de gemuteerde hartspiercellen.

Toekomstige behandelingen

De studie, gepubliceerd in Stem Cell Reports, kan mogelijk bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor ACM. Ook bieden de bevindingen nieuwe inzichten in het ontstaan van ACM die waardevol kunnen zijn voor dit vervolgonderzoek. “Hoewel we niet weten hoe de nieuwe mutatie de productie van PITX2 stimuleert, zien we bij een andere mutatie hetzelfde gebeuren. Het is mogelijk dat PITX2 eenzelfde rol speelt in het ontstaan van ACM in de context van nog veel meer mutaties,” vertelt Eva van Rooij, groepsleider bij het Hubrecht Instituut en laatste auteur van de studie. Meer onderzoek naar de andere mutaties is daarom essentieel.

Publicatie

PITX2 induction leads to impaired cardiomyocyte function in arrhythmogenic cardiomyopathy. Sebastiaan J. van Kampen, Su Ji Han, Willem B. van Ham, Eirini Kyriakopoulou, Elizabeth W. Stouthart, Birgit Goversen, Jantine Monshouwer-Kloots, Ilaria Perini, Hesther de Ruiter, Petra van der Kraak, Aryan Vink, Linda W. van Laake, Judith A. Groeneweg, Teun P. de Boer, Hoyee Tsui, Cornelis J. Boogerd, Toon A.B. van Veen, en Eva van Rooij. Stem Cell Reports 2023.