Nieuwe inzichten in hoe darmcellen reageren op bacteriële toxines

Terug naar nieuws

Onderzoekers van de Organoid-groep hebben ontdekt dat specifieke darmcellen, BEST4/CA7+-cellen, de elektrolyten- en waterbalans reguleren als reactie op bacteriële toxines die diarree veroorzaken. Hun bevindingen, gepubliceerd in Cell Stem Cell, tonen aan dat deze cellen sterk in aantal toenemen wanneer ze worden blootgesteld aan het cytokine-interferon-γ (IFNγ), wat een veelbelovend doelwit vormt voor therapeutische strategieën.

In de darm werken verschillende celtypen samen om een evenwicht tussen elektrolyt en water te behouden. Bacteriële infecties kunnen dit evenwicht verstoren, wat leidt tot diarree. Toch was het onduidelijk welke cellen vooral door deze gifstoffen werden aangetast. “In deze studie hebben we gekeken naar de recent geïdentificeerde BEST4/CA7⁺ cellen, een specifiek type cel in de darmwand dat CFTR sterk tot expressie brengt, een belangrijk ionkanaal voor de elektrolytenbalans”, zegt Daisong Wang, hoofdauteur van de studie.

Begrijpen hoe BEST4/CA7+ cellen zich ontwikkelen

Hoewel onderzoekers eerder de aanwezigheid van BEST4/CA7⁺cellen identificeerden, worden hun ontwikkeling en functie niet goed begrepen vanwege het gebrek aan studiemodellen. Wang en zijn collega’s overwonnen dit door menselijke darmorganoïden te maken, mini-orgaanachtige structuren die in een schaaltje worden gekweekt. Ze gebruikten deze organoïden om experimenteel de reactie van BEST4/CA7⁺ cellen op verschillende specifieke signalen te beoordelen. “Met behulp van celtype-specifieke reporter-organoïden en CRISPR-gemedieerde genetische modificaties, ontdekten we dat de Notch-signaleringsroute en een hoofdregulator genaamd SPIB cruciaal zijn voor de ontwikkeling van deze cellen”, merkt Wang op.

BEST4/CA7+-cellen: belangrijkste doelwitten bij diarree

Het team observeerde eerder zwelling van de organoïde toen het ionkanaal CFTR werd geactiveerd. “We zagen echter dat organoïden zonder BEST4/CA7⁺ cellen deze zwelling niet vertoonden, wat de vitale rol van deze cellen bij het beheersen van de vochtbalans bevestigt”, legt Wang uit. Dit toont aan dat BEST4/CA7⁺ cellen belangrijke doelwitten zijn bij diarree.

Onverwachte groei als reactie op IFNγ

De onderzoekers voegden vervolgens de type I-immuunfactor toe, IFNγ genaamd, die aanwezig is tijdens bacteriële infecties. Wat ze zagen was opmerkelijk: “Hoewel deze cellen slechts een klein deel van de darmwand vertegenwoordigen, zagen we hun aantal meer dan achtvoudig toenemen in organoïden die zijn blootgesteld aan IFNγ”, legt Wang uit. “Dit is de eerste keer dat een type I immuunresponsief celtype is geïdentificeerd in de menselijke darm en de aanzienlijke groei van BEST4/CA7^+-cellen onderstreept hun rol in de immuniteit. Aan de andere kant, toen we de organoïden behandelden met een medicijn genaamd rapamycine, zagen we dat het aantal van deze cellen daalt.” hij voegt eraan toe. Dit zou kunnen wijzen op een veelbelovende farmacologische strategie voor het op natuurlijke wijze reguleren van de hoeveelheid BEST4/CA7⁺ cellen.

Toekomstige implicaties

De inzichten uit deze studie vergroten niet alleen ons begrip van darmbiologie, maar openen ook nieuwe deuren voor therapeutische strategieën. “Het identificeren van BEST4 / CA7⁺ cellen als de primaire doelen van bacteriële toxines zou ons in staat kunnen stellen om de vloeistofafgifte effectiever te beheersen, hetzij door het aantal BEST4 / CA7⁺ cellen te veranderen, hetzij door ons te richten op hun intracellulaire functionele mechanismen.” Wang merkt op. Hoewel de eerste laboratoriumresultaten veelbelovend zijn, is verder onderzoek nodig om de werkzaamheid van deze strategieën in real-world toepassingen te bepalen.

Publicatie

Interferon-responsieve intestinale BEST4/CA7⁺ cellen zijn doelwitten van bacteriële diarreetoxines Daisong Wang, Willem Kasper Spoelstra, Lin Lin, Ninouk Akkerman, Daniel Krueger, Talya Dayton, Jeroen S. van Zon, Sander J. Tans, Johan H. van Es en Hans Clevers 2025. Cel Stamcel.

Hans Clevers is adviseur/gastonderzoeker bij het Hubrecht Institute voor Ontwikkelingsbiologie en Stamcelonderzoek (KNAW) en bij het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie. Hij is hoogleraar Moleculaire Genetica bij de Universiteit Utrecht en Investigator bij Oncode. Hans Clevers is sinds maart 2022 Head of pharma Research and Early Development (pRed) bij Roche. In het verleden is hij directeur/president geweest van het Hubrecht Instituut, de KNAW en het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie.