Nieuwe inzichten in hartregeneratie na schade in zebravissen

Patiënten die lijden aan hartschade, bijvoorbeeld door een hartaanval, kunnen het verloren hartweefsel niet terug laten groeien. Dit leidt tot een groeiende groep patiënten zonder uitzicht op herstel; ze blijven achter met hartfalen. In tegenstelling tot mensen kunnen zebravissen wel nieuw hartweefsel groeien. Inzicht in de manier waarop zebravissen hun hart regenereren op moleculair niveau kan op den duur mogelijk gebruikt worden om patiënten te helpen herstellen na hartschade. Onderzoekers uit de groep van Jeroen Bakkers hebben nu twee artikelen gepubliceerd in Development, waarin ze nieuwe bevindingen in dit onderzoeksgebied beschrijven.

Live imaging van hartspiercellen

Het eerste artikel – gepubliceerd op 13 september 2021 – vult een leemte met betrekking tot de methoden waarmee hartregeneratie onderzocht kan worden in zebravissen. Hiervoor kon de celdeling van hartspiercellen tijdens regeneratie alleen worden onderzocht met snapshots van het proces. Het was niet mogelijk om celdeling over tijd te volgen. Tot nu: de onderzoekers ontwikkelden namelijk een model waarmee hartspiercellen live gevolgd kunnen worden tijdens hartregeneratie. Om dit te bereiken, cultiveerden ze plakjes van het zebravishart in een petrischaal. “Door plakjes in plaats van het hele orgaan te gebruiken, bleven de cellen leven en konden we celdeling voor het eerst in een petrischaal bekijken,” legt Hessel Honkoop, eerste auteur van het artikel, uit. “We gebruikten een techniek die confocale microscopie heet om naar celdeling van de cellen in de plakjes te kijken terwijl het plaatsvond. Dat geeft ons inzicht in de cellulaire mechanismen achter hartregeneratie.”

Twee soorten deling

Daarna keken de onderzoekers naar de dynamica van sarcomeren – de samentrekkende componenten van hartspiercellen – tijdens de celdelingen die volgen op hartschade. Tot hun verbazing zagen ze dat de hartspiercellen afhankelijk van hun locatie in het hart een andere sarcomeer-dynamiek gebruiken tijdens celdeling. De cellen direct grenzend aan de schade ontbinden hun sarcomeren, maar de cellen verder weg van de schade doen dit niet. “Het was verbazingwekkend om te zien dat deze hartspiercellen hun sarcomeren grotendeels behouden tijdens de celdeling. In tegenstelling tot wat we eerder dachten, is het ontbinden van sarcomeren blijkbaar niet essentieel voor celdeling,” zegt Honkoop.
Hun model voorziet het onderzoeksveld van een methode waarmee ook andere processen tijdens de deling van hartspiercellen bij hartregeneratie bestudeerd kunnen worden. “De echte kracht van dit model is dat we nu live kunnen zien wat er gebeurt.”

De rol van Prrx1b

Het tweede artikel – gepubliceerd op 4 oktober 2021 – beschrijft hoe het gen prrx1b functioneert tijdens hartregeneratie. “In een eerdere studie zagen we dat dit gen actief wordt na hartschade in zebravissen, dus vroegen we ons af of het een actieve rol speelt in het laten ‘her-groeien’ van hartweefsel,” vertelt Dennis de Bakker, co-eerste auteur van dit artikel. Om deze vraag te beantwoorden, legden ze de functie van Prrx1b stil. Ze zagen vervolgens dat het hart van de zebravis niet meer regenereerde na schade. “Dat wijst erop dat Prrx1b een belangrijke rol speelt bij hartregeneratie in zebravissen,” legt De Bakker uit.

Productie van hartspiercellen induceren

Vervolgens wilden de onderzoekers ook weten hoe Prrx1b precies functioneert tijdens regeneratie. “We zagen dat Prrx1 werkzaam is in de buitenste lagen van het hart, waar het nodig is voor de productie van Nrg1,” zegt Mara Bouwman, de andere co-eerste auteur van het artikel. “Nrg1 is een groeifactor die de productie van nieuwe hartspiercellen kan induceren.” De auteurs beschrijven bevindingen die suggereren dat PRRX1 – de menselijke variant van het Prrx1b gen – een vergelijkbare rol kan spelen in regulatie van NRG1 in menselijke hartcellen. Ook zagen de auteurs dat Prrx1b bijdraagt aan hartregeneratie door de vorming van littekenweefsel na schade te verminderen. “Samen laten onze resultaten zien dat het zebravishart Prrx1b gebruikt om littekenvorming te verminderen en weefselregeneratie te stimuleren,” concludeert De Bakker.

Patiëntherstel

Beide studies dragen bij aan onze kennis over hartregeneratie in zebravissen. Weten hoe andere soorten hun hart kunnen laten ‘her-groeien’, kan bijdragen aan de ontwikkeling van herstel strategieën voor patiënten met hartschade. Toekomstige studies zullen de kennis die is vergaard met deze studies moeten vertalen naar mensen.

Publicaties

Live imaging of adult zebrafish cardiomyocyte proliferation ex vivo. H.Honkoop, P.D. Nguyen, V.E.M. van der Velden, K.F. Sonnen, J. Bakkers. Development, 2021.

Prrx1b restricts fibrosis and promotes Nrg1-dependent cardiomyocyte proliferation during zebrafish heart regeneration. Dennis E.M. de Bakker¹*, Mara Bouwman¹*, Esther Dronkers², Filipa C. Simões³, Paul R. Riley³, Marie-José Goumans², Anke M. Smits², Jeroen Bakkers^1,4 . Development, 2021.
* Deze auteurs hadden een gelijke bijdrage