Nieuwe inzichten in DNA-organisatie tijdens de ontwikkeling van embryo’s

Elke cel in ons lichaam heeft hetzelfde DNA. Dit DNA bevat de genetische informatie die als blauwdruk dient om eiwitten te maken, die op hun beurt nodig zijn voor het functioneren van de cel. Hoewel alle cellen hetzelfde DNA hebben, activeren ze verschillende delen daarvan. Hierdoor ontwikkelen de cellen zich tot verschillende celtypes en vervullen ze uiteenlopende functies. Dit proces is heel belangrijk tijdens de ontwikkeling van een embryo. Wanneer het embryo voor het eerst wordt gevormd na de bevruchting, kunnen alle cellen zich nog ontwikkelen tot elk type cel, zoals hersencellen of zelfs placentacellen.

Organisatie van DNA in de celkern
DNA bevindt zich in de celkern waar het wordt opgevouwen in actieve en inactieve delen. De delen van het DNA die aan de rand van de celkern liggen, zijn normaal gesproken compacter opgevouwen en inactief. Deze ruimtelijke DNA-organisatie is belangrijk omdat het bepaalt welke delen van het DNA actief zijn. Dit verschilt per celtype, zoals tussen bloedcellen of hersencellen. In cellen met verschillende functies verandert het opvouwpatroon van specifieke DNA-delen en de ruimtelijke organisatie van het DNA binnen de celkern. Hierdoor worden verschillende genen “uit” of “aan” gezet. Deze veranderingen bepalen welke genen actief zijn en geven de cel zijn identiteit. Deze processen, die de activiteit van genen beïnvloeden zonder het DNA zelf te veranderen, worden ook wel het epigenoom genoemd.  Hoewel wetenschappers de ruimtelijke organisatie van DNA goed hebben beschreven, begrijpen ze nog niet volledig hoe deze organisatie ontstaat in het begin van de ontwikkeling van het embryo.

Unieke DNA-organisatie in vroege embryo’s 
Om de ontwikkeling van embryo’s beter te begrijpen, wilden de onderzoekers weten hoe het epigenoom de organisatie van DNA reguleert. In eerder onderzoek ontdekten onderzoekers van de Kind-groep dat de positionering van DNA-gebieden nabij de kernrand tijdens de eerste dagen van de embryonale ontwikkeling behoorlijk uniek is. Dit kan verklaren hoe die eerste cellen zo flexibel zijn in wat ze kunnen worden. Isabel Guerreiro, mede-eerste auteur van het onderzoek, legt uit: “Met dit werk wilden we begrijpen wat de oorzaak is van de ongebruikelijke positionering van DNA-gebieden aan de rand van de kern tijdens de vroege ontwikkeling van zoogdieren. Dit is vaak moeilijk te bestuderen, omdat we maar een paar cellen van vroege embryo’s kunnen verzamelen.” Om deze cellen te bestuderen, gebruikten de onderzoekers technieken die ze eerder hadden ontwikkeld. Deze technieken stelde ze in staat om de DNA-organisatie in individuele cellen van vroege embryo’s te analyseren.

Oorzaken van unieke DNA-organisatie in vroege embryo’s
Met behulp van deze nieuwe technieken, genaamd scDam&T-seq en EpiDamID, ontdekten de onderzoekers dat DNA-regio’s die niet aan de kernrand liggen, hoge niveaus hebben van een specifieke modificatie in de eiwitten waar het DNA omheen is gewikkeld. “Dit suggereert dat de aanwezigheid van deze modificatie de DNA-regio’s afstoot van de kernrand”, legt Guerreiro uit. “Maar het is niet alleen de aanwezigheid van deze eiwitmodificatie die bepaalt waar DNA-regio’s zich bevinden. We hebben gevonden dat de balans tussen de ‘afstotende’ eiwitmodificatie en een intrinsieke aantrekkingskracht van de DNA-sequentie naar de kernrand, de ongewone organisatie van DNA-gebieden in de celkern van vroege embryo’s bepaalt.”

Ontwikkeling van embryo’s begrijpen
De onderzoekers hebben een belangrijke oorzaak ontdekt van de afwijkende ruimtelijke DNA-organisatie in de kern van vroege embryocellen. Deze bevindingen vormen een belangrijke stap in het begrijpen van de ontwikkeling van gezonde embryo’s. Ze laten de mechanismen zien die deze embryonale cellen in staat stellen zich te ontwikkelen in verschillende celtypen. Guerreiro vertelt: “Het blootleggen van het mechanisme achter de ongewone DNA-organisatie die kenmerkend is voor het vroege embryo heeft de potentie om regeneratieve geneeskunde en menselijke in-vitrofertilisatie te verbeteren.”

Publicatie

Antagonism between H3K27me3 and genome–lamina association drives atypical spatial genome organization in the totipotent embryo Isabel Guerreiro*, Franka J. Rang*, Yumiko K. Kawamura, Carla Kroon-Veenboer, Jeroen Korving, Femke C. Groenveld, Ramada E. van Beek, Silke J. A. Lochs, Ellen Boele, Antoine H. M. F. Peters, Jop Kind. Nature Genetics, 2024.

*Gedeelde eerste auteur