Nieuw mechanisme voor de vorming van grote bloedvaten

Onderzoekers uit de groepen van Catherine Robin (Hubrecht Institute) en David Traver (University of California San Diego) identificeerden een nieuw mechanisme in de vorming van bloedvaten met een grote diameter. Met behulp van moderne beeldvormingstechnieken ontdekten ze dat endotheelcellen eerst een steiger vormen in het toekomstige lumen van het bloedvat. Daarna migreren de cellen geleidelijk vanaf de steiger richting de buitenkant van de structuur, waar ze zich om de structuur heen wikkelen om de vaatwand te vormen. Hierna is het lumen vrij van obstakels en is het vat klaar om de bloedstroom te geleiden. Met hun bevindingen laten de onderzoekers voor het eerst zien dat vaten met een grote diameter kunnen worden gevormd door een georganiseerde beweging van endotheelcellen zonder dat daar celdeling voor nodig is. De studie werd op 9 april gepubliceerd in Nature Cell Biology.

Om vanuit het niets een grote holle buis zoals een bloedvat met een grote diameter te bouwen is een ingewikkelde taak. De belangrijkste uitdaging is om de externe krachten van het snelgroeiende weefsel rondom het vat tegen te houden en te voorkomen dat de holle ruimte, het lumen, instort. Een mogelijke oplossing voor deze uitdaging is om eerst een stevige buis te vormen en vervolgens een lumen te creëren door de cellen in het midden gecontroleerd te laten sterven zodra ze niet meer nodig zijn. Dit mechanisme genaamd cord hollowing wordt bijvoorbeeld gebruikt tijdens de ontwikkeling van de darmen. Er gaan hierdoor echter ook veel cellen dood die eigenlijk onmisbaar zijn; een beperkte pool van endotheelcellen moet samen een functioneel bloedvat vormen en heeft dus alle cellen nodig.

Twee stappen

Onderzoekers uit de groepen van Catherine Robin (Hubrecht Institute) en David Traver (University of California, San Diego) besloten daarom te onderzoeken hoe grote bloedvaten worden gevormd. Ze gebruikten het zebravismodel om de vorming van de dorsale aorta – 2 cellen in diameter – en de posterior cardinal vein (PCV) – bijna tien keer zo groot – te bestuderen. Ze zagen dat de vorming van de PCV niet afhankelijk is van celdood, zoals het geval is bij cord hollowing, en celdeling om de pool van endotheelcellen te vergroten is ook niet nodig. In plaats daarvan volgt het twee stappen.

Spaken van een wiel

Eerst vormen endotheelcellen een steiger in het toekomstige lumen van het vat. Deze steiger bestaat uit pilaarachtige structuren die de onderzoekers struts noemen. Bart Weijts, onderzoeker van het project, legt uit: “Deze struts kun je zien als de spaken van een wiel. Ze behouden de vorm van het wiel en zijn bestand tegen externe krachten. Aanvankelijk zijn er alleen spaken en geen velg (vaatwand). Geleidelijk wordt elke spaak gedeconstrueerd, waarbij de cellen van die spaak naar buiten migreren en de velg vormen. Als alle spaken zijn gedeconstrueerd, is de velg (vaatwand) compleet en kan deze de bloedstroom geleiden. Door een geavanceerde laserablatie-opstelling te gebruiken, konden de onderzoekers afzonderlijke struts doorsnijden. Ze ontdekten dat het doorsnijden van bijna alle struts resulteerde in het instorten van het vat. “Net als een wiel dat zijn vorm niet kan behouden met verlies van een paar spaken,” zegt Weijts. Deze data leverden het definitieve bewijs dat struts structurele ondersteuning bieden tijdens de vorming van vaten.

Schematische afbeelding — De vorming van een bloedvat met grote diameter vindt plaats in twee stappen. Eerst vormen de cellen een steiger in het toekomstig lumen van het vat. Daarna wordt de steiger gedeconstrueerd doordat de cellen naar de buitenkant migreren waar ze de wand van het vat vormen. Uit: Weijts et al., Nature Cell Biology (2021).

De ontbrekende link

Een enkele strut bestaat uit een reeks endotheelcellen die van top tot teen met elkaar zijn verbonden; ze kunnen zo dun zijn als een enkele endotheelcel in diameter. Hoewel de laserablatie-experimenten duidelijk bewijs leverden dat struts nodig zijn om de vorm van het lumen te behouden, vroegen de onderzoekers zich af hoe struts, die slechts een paar cellen bevatten, zulke sterke externe krachten kunnen weerstaan. Het antwoord op deze vraag werd gevonden toen de onderzoekers gelijktijdig endotheelcellen en rode bloedcellen – ook wel erytrocyten genoemd – in beeld brachten. De eerste erytrocyten zijn al aanwezig voordat er een functioneel bloedvat is en worden gevormd samen met de endotheelcellen die de PCV vormen (het vat met de grote diameter). Voorafgaand aan de vorming van struts worden de erytrocyten gemengd met de endotheelcellen. Als gevolg van de vorming van struts worden ze opgesloten in compartimenten, waarbij sommige compartimenten veel erytrocyten bevatten. “Toen realiseerden we ons dat deze gevulde compartimenten de daadwerkelijke structurele ondersteuning bieden, niet de strut zelf,” aldus Weijts. Omdat struts geleidelijk gedeconstrueerd worden, gaan deze compartimenten stapsgewijs verloren. Hierdoor wordt de vereiste ondersteuning geboden tot de laatste strut is verdwenen en de erytrocyten worden vrijgegeven in de nieuw gevestigde bloedstroom.

Starre constructies

Door een nieuw model te identificeren dat afwijkt van de huidige dogma’s in het veld, laat deze studie voor het eerst zien hoe het embryo in staat is om vaten met een grote diameter te vormen met gebruik van slechts een beperkte pool van cellen. Door samen te werken met de erytrocyten vormen de endotheelcellen starre structuren die bestand zijn tegen externe krachten en die daardoor de vorm en het lumen van het bloedvat kunnen behouden.

Publicatie

‘Endothelial struts enable the generation of large lumenized blood vessels de novo’. Bart Weijts, Iftach Shaked, Mark Ginsberg, David Kleinfeld, Catherine Robin & David Traver. Nature Cell Biology (2021).

Catherine Robin is groepsleider bij het Hubrecht Institute en is ook werkzaam bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht.

David Traver is professor aan de University of California San Diego.