Neuroblasten migreren van de locatie waar ze zijn geboren (0 min) naar hun eindbestemming (120 min.). Credit: Lorenzo Rella, image adapted from Rella et al., PNAS (2021). 23 maart 2021 Stoppen of doorgaan: hoe een nieuw communicatiemechanisme tussen canonical en non-canonical Wnt signalering celmigratie reguleert Terug naar nieuws Onderzoekers uit de groep van Rik Korswagen ontdekten een nieuw communicatiemechanisme tussen verschillende Wnt-signaleringsroutes. Deze routes stellen neuroblasten – de voorlopers van neuronen – in staat te weten wanneer ze hun beweging van de locatie waar ze zijn geboren naar de locatie waar ze horen te eindigen moeten stoppen. De bevindingen geven inzicht in hoe Wnt-signalering verschillende aspecten van celmigratie reguleert; een belangrijk proces in ontwikkeling, gezondheid en ziekte. De resultaten worden deze week gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift PNAS. Tijdens de ontwikkeling van dieren moeten cellen vaak migreren naar andere locaties in het lichaam dan waar ze zijn geboren. Als ze dit niet goed doen, kunnen de gevolgen voor de vorming van het lichaam schadelijk, en mogelijk zelfs fataal zijn. Het team van Rik Korswagen heeft de rondworm C. elegans gebruikt om de genetische mechanismen die de verschillende aspecten van celmigratie reguleren te onderzoeken; van hoe het wordt geactiveerd tot hoe het stopt. Neuroblasten migreren van de locatie waar ze zijn geboren (0 min) naar hun eindbestemming (120 min.). Credit: Lorenzo Rella, image adapted from Rella et al., PNAS (2021). Inzicht in celmigratie, één rondworm per keer Voor de huidige studie, die werd gepubliceerd in PNAS, keken onderzoekers naar migrerende neuroblasten – cellen die bezig zijn neuronen te worden – in rondwormen. Deze cellen moeten naar zeer specifieke locaties migreren om het zenuwstelsel op de goede manier te laten vormen. In eerder werk toonde de groep van Korswagen aan dat opeenvolgende activering van verschillende Wnt-signaleringsroutes verantwoordelijk is voor verschillende gebeurtenissen tijdens de migraties van deze cellen. Zo zijn de zogenaamde non-canonical Wnt signaleringsroutes verantwoordelijk voor het laten bewegen van de neuroblasten, terwijl de canonical Wnt-route een rol speelt bij het bepalen wanneer de cellen stoppen met bewegen. Een cruciaal stukje van de puzzel ontbrak echter nog: hoe communiceren deze signaleringsroutes met elkaar? AAN- en UIT-knoppen Het is algemeen bekend dat canonical Wnt-signalering genexpressie regelt. Zo wisten de onderzoekers hoe ze naar het ontbrekende puzzelstukje konden zoeken: een techniek genaamd RNA-sequencing. Ze ontdekten dat, na activering van de canonical signaleringsroute, twee genen – EVA-1/EVA1C en RGA-9b/ARHGAP – ervoor zorgen dat de cellen hun beweging stoppen. De ontdekking van de twee genen liet zien hoe de verschillende routes met elkaar kunnen communication. RGA-9b/ARHGAP is een Rho GAP, een eiwit dat werkt als de UIT-knop voor “cellulaire schakelaars”, genaamd Rho-familie GTPases. Euclides Fernandes Póvoa, een van de eerste auteurs van de paper, legt uit: “Als canonical Wnt-signalering de UIT-knop van deze schakelaars bedient om migratie te stoppen, speculeerden we dat non-canonical Wnt-signalering een AAN-knop moet bedienen, die de migratie activeert. Latere experimenten toonden aan dat de non-canonical Wnt-signaleringsroute inderdaad een van deze AAN-knoppen activeert – de Rho GEF PIX-1. “We ontdekten dat deze AAN- en UIT-knoppen elkaars activiteit tegenwerken om ervoor te zorgen dat de cellen op de exacte locatie stoppen,” vertelt Fernandes Póvoa. Van rondwormen naar mensen Canonical en non-canonical Wnt-signalering hebben ook een tegengestelde rol bij gewervelde dieren. Op die manier reguleren de twee routes bijvoorbeeld de migratie van neurale lijst cellen – een familie van voorlopercellen die diverse weefsels vormen, van kraakbeen tot melanocyten in de huid. Een soortgelijke antagonistische relatie wordt ook waargenomen bij sommige soorten kanker, met name melanoom, een dodelijke huidkanker. “Het is daarom mogelijk dat het communicatiemechanisme dat we ontdekten in C. elegans ook belangrijke implicaties heeft voor het begrijpen van de ontwikkeling en ziekte van gewervelde dieren en zelfs mensen,” aldus Rik Korswagen, laatste auteur van de publicatie. Publicatie Lorenzo Rella, Euclides E. Fernandes Póvoa, Jonas Mars, Annabel L. P. Ebbing, Luc Schoppink, Marco C. Betist, and Hendrik C. Korswagen. A switch from noncanonical to canonical Wnt signaling stops neuroblast migration through a Slt–Robo and RGA-9b/ARHGAP–dependent mechanism. PNAS (2021). Rik Korswagen is groepsleider bij het Hubrecht Institute en hoogleraar Moleculaire Ontwikkelingsgenetica bij de Universiteit Utrecht.
