Mutatie in histon-gen als oorzaak van ontwikkelingsstoornis

Bij drie kinderen met een aangeboren ontwikkelingsstoornis is een mutatie in een zeer interessant gen gevonden, namelijk het HIST1H4C-gen. Histonen zijn de ‘garenklosjes’ waar het DNA om opgerold zit in de cel. Er zijn al veel verschillende DNA-afwijkingen bekend die tot een ontwikkelingsstoornis kunnen leiden. Nu is echter als oorzaak voor het eerst een mutatie in de ‘garenklosjes’ gevonden. Deze studie is een samenwerking tussen Federico Tessadori en Jeroen Bakkers (Hubrecht Instituut), de groep van Gijs van Haaften (UMC Utrecht) en het Great Ormond Hospital. De resultaten zijn op 18 september gepubliceerd in Nature Genetics.

Elke cel bevat ongeveer twee meter DNA, dat netjes opgerold ligt in de kern rond een soort garenklosjes. Die klosjes, de histonen, zijn essentieel voor goede opslag, het aflezen en kopiëren van DNA-informatie. De mutaties die nu zijn gevonden, bevinden zich in het histon-gen HIST1H4C. Hierdoor ontstaan dan ook problemen in de opslag en het kopiëren van het DNA. Dit blijkt vervolgens de oorzaak van een complexe, aangeboren ontwikkelingsstoornis waarbij onder meer sprake is van een groeiachterstand, microcefalie (een abnormaal klein hoofd) en een verstandelijke beperking.

Zebravissen
De eerste patiënt van deze studie werd gezien op de afdeling Genetica van het UMC Utrecht. Haar DNA werd uitgelezen met whole exome sequencing (WES). Uitgebreide analyse van de data bracht een mutatie in een histon-gen (HIST1H4C) aan het licht. Ook bleek een eerder overleden zusje van deze patiënt dezelfde mutatie te hebben. Daarnaast werd via GeneMatcher in Engeland nog een jonge patiënt gevonden met zeer vergelijkbare gezondheidsproblemen. Deze patiënt bleek op precies dezelfde plek in het DNA een mutatie te hebben. Om te achterhalen of deze mutatie de oorzaak was van de aandoening, is het HIST1H4C-gen met de mutatie getest in zebravissen. De onderzoekers zagen bij de zebravissen dezelfde ontwikkelingsproblemen als bij de patiënten. Onderzoeker prof. dr. Jeroen Bakkers (Hubrecht Intstituut): “Zebravissen zijn een goed model voor het onderzoeken van de oorzaken van ontwikkelingsstoornissen. Genetisch gezien komen de mens en de zebravis voor 80 procent overeen.  Ook kun je de ontwikkeling van het organisme in de zebravis goed volgen.”

Bijzondere histon modificatie
De mutaties die worden beschreven in de publicatie veranderen een aminozuur in de kern-regio van het histon, namelijk Lysine 91. Dit aminozuur kan gemodificeerd worden, net zoals de meer bekende modificaties van aminozuren in de N-staart van histonen. Dit soort modificaties van Lysines, zoals acetylaties, methylaties en ubiquitinaties, geven bepaalde eigenschappen aan het DNA dat om het histon is gewikkeld. Dit beïnvloedt verschillende cellulaire processen, zoals DNA duplicatie, transcriptie en reparatie. De onderzoekers brachten het mutante histon tot expressie in zebravis larven en bestudeerden de ontwikkeling van deze larven. Hierdoor ontdekten ze dat ubiquitinatie van Lysine 91 in HIST1H4C een rol speelt in het in stand houden van de stabiliteit van het DNA tijdens de embryonale ontwikkeling.

Snellere diagnostiek
Dr. Gijs van Haaften (UMC Utrecht): “Dit onderzoek laat zien dat mutaties in de histonen genetische instabiliteit kunnen veroorzaken. Die leidt tijdens de embryonale ontwikkeling vervolgens tot een toename van celdood en afwijkingen.” Klinisch geneticus dr. Jacques Giltay (UMC Utrecht): “Vinden we bij een patiënt met een ontwikkelingsstoornis deze mutatie in dit histon-gen, dan weten we dat die de oorzaak is. Deze ontdekking draagt zodoende bij aan betere en snellere diagnostiek bij kinderen met bijvoorbeeld een verstandelijke beperking. Dat is voor hen en hun ouders van belang om de juiste zorg te krijgen.”

Prof. dr. Jeroen Bakkers is groepsleider bij het Hubrecht Instituut (KNAW) en professor Moleculaire Cardiogenetica bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Germline mutations affecting the histone H4 core cause a developmental syndrome by altering DNA damage response and cell cycle control
Nature Genetics 2017