Model ontwikkeld voor onderzoek naar SARS-Cov-2 infectie

Onderzoekers uit de groepen van Hans Clevers (Hubrecht Instituut) en Bart Haagmans (Erasmus MC) ontwikkelden een model dat het menselijke bronchio-alveolaire systeem in de longen nauwkeurig nabootst. Dit systeem lijkt een cruciale rol te spelen in de progressie van een infectie met SARS-CoV-2 naar een longontsteking of zelfs acute respiratory distress syndrome (ARDS). Het nieuwe model kan worden gebruikt om virusinfecties en ziekteprogressie in menselijke longen te onderzoeken in het lab. De resultaten zijn op 11 januari gepubliceerd in The EMBO Journal.

Een infectie met SARS-CoV-2, het virus dat verantwoordelijk is voor de huidige pandemie, kan leiden tot de ontwikkeling van acute respiratory distress syndrome (ARDS). Dit syndroom veroorzaakt wijdverspreide ontstekingen in de longen. Om mogelijke behandelingen voor ARDS te ontwikkelen is een onderzoeksmodel nodig waarin virusinfecties en ziekteprogressie in alveolaire cellen bestudeerd kunnen worden. Alveolaire cellen zijn de cellen van de longblaasjes in de longen en zijn verantwoordelijk voor de uitwisseling van zuurstof en koolstofdioxide met het bloed. Onderzoekers van het Hubrecht Instituut en het Erasmus MC hebben in het lab een model ontwikkeld uit menselijk weefsel dat het menselijke bronchio–alveolaire systeem nauwkeurig nabootst. Dit systeem lijkt een cruciale rol te spelen in de progressie van een SARS-CoV-2-infectie naar een longontsteking of zelfs ARDS.

Organoïdetechnologie

Eerder werd al aangetoond dat schade aan de alveolaire cellen bij mensen die geïnfecteerd zijn met COVID-19 – of een ander virus aan de luchtwegen – kan leiden tot ARDS. Bij dit syndroom is er sprake van een ernstige beperking in het zuurstoftransport naar het bloed, wat kan leiden tot een gevaarlijk laag zuurstofgehalte. Ook laten studies zien dat de laag met alveolaire cellen – het alveolaire epitheel – een belangrijke rol speelt in de progressie van COVID-19. Het bleek echter moeilijk om een model te ontwikkelen waarmee in het lab de ziekteprogressie van het virus in de alveolaire cellen van menselijke longen onderzocht kan worden. Hierdoor bleef ons begrip van COVID-19 beperkt.

Het team van onderzoekers heeft dit gat nu opgevuld met behulp van organoïdetechnologie. Organoïden zijn kleine 3D structuren – ongeveer 1 tot 2 mm groot – die worden gekweekt uit stamcellen. Ze bootsen versimpeld de orgaanfunctie na en worden daarom ook wel mini-organen genoemd. Organoïden kunnen de geometrie, cellulaire organisatie en functie van de te bestuderen structuren nabootsen.

Bronchio-alveolaire-achtige celcultuur met alveolaire cellen (groen) en SARS-CoV-2 (rood). Originele foto in Lamers and van der Vaart et al., EMBO Journal, 2020.

Nieuw model om SARS-CoV-2-infecties te onderzoeken

Hetzelfde team van onderzoekers ontwikkelde eerder al een organoïdemodel voor het epitheel van de luchtwegen. Het ontwikkelen een vergelijkbaar model voor het alveolaire epitheel bleek echter een grotere uitdaging; een die de onderzoekers graag aangrepen. Het lukte ze een 2D air interface systeem te ontwikkelen. Dit systeem bestaat een laag stamcellen die in verbinding staat met het groeimedium en een bovenste laag stamcellen dat in contact is met de lucht; zo zijn de alveolaire cellen in de longen ook georganiseerd.

De onderzoekers gebruikten het nieuwe model om meerdere celculturen te infecteren met SARS-CoV-2, zodat ze konden bestuderen wat er vervolgens in de geïnfecteerde cellen gebeurde. Ze ontdekten dat er een cellulaire immuunreactie op het virus ontstond in de geïnfecteerde cellen. Toen de celculturen vroeg in de infectie werden behandeld met een antiviraal molecuul – het zogenoemde interferon lambda, werd de vermeerdering van SARS-CoV-2 deeltjes bijna volledig geblokkeerd. Dit toont aan dat, mits goed getimed, interferon lambda een effectieve behandeling tegen het virus zou kunnen vormen. De resultaten laten ook zien dat de celculturen kunnen helpen bij de ontwikkeling van behandelingen tegen ARDS als gevolg van COVID-19.

Publicatie

An Organoid‐derived Bronchioalveolar Model for SARS‐CoV‐2 Infection of Human Alveolar‐type II‐like Cells. Mart M. Lamers*, Jelte van der Vaart*, Kèvin Knoops, Samra Riesebosch, Tim I. Breugem, Anna Z. Mykytyn, Joep Beumer, Debby Schipper, Karel Bezstarosti, Charlotte D. Koopman, Nathalie Groen, Raimond B.G. Ravelli, Hans Q. Duimel, Jeroen A.A. Demmers, Georges M.G.M. Verjans, Marion P.G. Koopmans, Mauro J. Muraro, Peter J. Peters, Hans Clevers^#, Bart L. Haagmans^#. The EMBO Journal 2020. DOI: 10.15252/embj.2020105912

* en ^#: deze auteurs hebben gelijkwaardig bijgedragen aan deze studie

Hans Clevers is groepsleider bij het Hubrecht Institute en het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, hoogleraar Moleculaire Genetica bij de Universiteit Utrecht, en Oncode Investigator.

Bart Haagmans is groepsleider bij het Erasmus MC.