Menselijk embryo-achtig model gemaakt van menselijke stamcellen

Het lichaamsplan, of de blauwdruk, van een organisme ontstaat door een proces dat ‘gastrulatie’ wordt genoemd. Tijdens de gastrulatie worden in het embryo drie verschillende cellagen (die “ectoderm”, “mesoderm” en “endoderm” heten) gevormd die later alle belangrijke orgaansystemen van het lichaam zullen vormen: het ectoderm maakt het zenuwstelsel, mesoderm de spieren en endoderm de darm.

Gastrulatie wordt vaak de ‘black box’-periode van de menselijke ontwikkeling genoemd, omdat wettelijke beperkingen het kweken van menselijke embryo’s in het laboratorium na dag 14 van de ontwikkeling, wanneer het gastrulatie-proces begint, niet toestaan.

Veel geboorteafwijkingen ontstaan ​​tijdens deze ‘black box’-periode, en worden bijvoorbeeld veroorzaakt door blootstelling aan alcohol, medicijnen, chemicaliën en infecties. Wanneer we de menselijke gastrulatie beter begrijpen, zou dit ook meer inzicht kunnen geven in veel medische problemen, zoals onvruchtbaarheid, miskramen en genetische aandoeningen.

“Ons model maakt een deel van de blauwdruk van een mens”, zegt Alfonso Martinez Arias van de afdeling Genetica aan de Universiteit van Cambridge, die de studie leidde. “Het is spannend om getuige te zijn van de ontwikkelingsprocessen die tot nu toe aan het zicht zijn onttrokken en die niet eerder bestudeerd konden worden.”

In de studie beschrijven de onderzoekers een methode waarin ze menselijke embryonale stamcellen gebruiken om een ​​driedimensionaal geheel van cellen te maken, een zogenaamde gastruloïde. Deze gastruloïde vormt drie lagen die zijn georganiseerd op een manier die lijkt op het vroege menselijke lichaamsplan.

Om gastruloïden in het laboratorium te maken, plaatsten de onderzoekers exacte aantallen menselijke embryonale stamcellen in kleine putjes, waar de cellen aan elkaar klonterden en een rond bolletje vormden. Na behandeling met signaalmoleculen bleken de gastruloïden vervolgens te verlengen langs de as die van kop naar staart loopt, waarbij genen werden aangezet in specifieke patronen langs deze as. Deze patronen weerspiegelen delen van het lichaamsplan van een zoogdier.

Door het gebruik van modelorganismen, zoals muizen en zebravissen, waren wetenschappers eerder al in staat om enig inzicht te krijgen in de menselijke gastrulatie. Deze modellen gedragen zich echter anders dan menselijke embryo’s wanneer de cellen beginnen te specialiseren. Daarnaast kunnen diermodellen anders reageren op bepaalde medicijnen: het medicijn tegen ochtendmisselijkheid, Softenon (thalidomide), bijvoorbeeld, doorstond klinische tests op muizen, maar leidde vervolgens tot ernstige geboorteafwijkingen bij mensen. Daarom zijn betere modellen voor de menselijke ontwikkeling belangrijk.

Gastruloïden kunnen zich niet ontwikkelen tot een volledig gevormd embryo. Ze hebben namelijk geen hersencellen, en ook geen weefsels die nodig zijn voor implantatie in de baarmoeder. Dit betekent dat ze niet levensvatbaar zijn en nooit voorbij de zeer vroege ontwikkelingsfasen kunnen komen en daarom voldoen ze aan de huidige ethische richtlijnen.

De onderzoekers zochten uit welke genen actief waren in de menselijke gastruloïden na 72 uur ontwikkeling in het lab, en ontdekten dat de genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van belangrijke lichaamsstructuren, zoals spieren en botten, op de juiste plek actief zijn in de gastruloïden. De gastruloïden ontwikkelden echter geen hersencellen.

De onderzoekers onderzochten met welke embryonale leeftijd de gastruloïden overeenkomen, door ze te vergelijken met de Carnegie Collection of Embryology. Deze officiële collectie bevat een continue reeks van menselijke embryo’s, inclusief de ontwikkeling van dag tot dag tijdens de eerste acht weken. Gebaseerd op deze vergelijking concludeerden ze dat de gastruloïden gedeeltelijk lijken op menselijke embryo’s van 18-21 dagen oud.

“Dit is een enorm spannend nieuw modelsysteem, waarmee we voor het eerst de processen van de vroege menselijke embryonale ontwikkeling in het laboratorium kunnen blootleggen en onderzoeken”, zegt Naomi Moris van de afdeling Genetica van de Universiteit van Cambridge en eerste auteur van de studie. “Ons modelsysteem is een eerste stap in het modelleren van het ontstaan van het menselijk lichaamsplan en kan bijdragen aan de zoektocht naar wat er gebeurt als er iets misgaat, zoals bij geboorteafwijkingen.”

~~~

Publicatie
An in vitro model for early anteroposterior organization during human development. Naomi Moris*, Kerim Anlas*, Susanne C. van den Brink*, Anna Alemany*, Julia Schröder, Sabitri Ghimire, Tina Balayo, Alexander van Oudenaarden & Alfonso Martinez Arias. Nature 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2383-9
*gelijke bijdrage

Beeld in de banner: Electronmicroscoopische foto van een menselijke gastruloïde (artificiële kleuren). Beeld: Naomi Moris, copyright University of Cambridge.