Langeafstands-enhancers gevoelig voor regulerende eiwitten

Onderzoekers van de De Laat groep hebben ontdekt welke eiwitten van vitaal belang zijn voor het reguleren van zogeheten langeafstands-enhancer gereguleerde genen. Dat zijn genen die worden gereguleerd door gespecialiseerde stukjes DNA, zogeheten enhancers, die ver weg liggen van het gen dat ze reguleren. Deze studie, gepubliceerd in Cell Genomics op 25 februari, toont aan dat genen die op lange afstand worden gereguleerd door een enhancer veel gevoeliger zijn voor verstoringen in regulatoreiwitten dan genen die van dichtbij gereguleerd worden door een enhancer. Langeafstands-enhancers reguleren vaak genen die alleen in heel specifieke cellen tot expressie komen, maar ook genen die een grote rol spelen in het ontstaan van kanker. Door rekening te houden met deze nieuwe informatie over regulatoreiwitten en langeafstands-enhancers zou kankermedicatie in de toekomst verbeterd kunnen worden.

Het menselijk lichaam is opgebouwd uit cellen die allemaal hetzelfde DNA hebben. Het DNA bevat genenEen klein gebiedje in het DNA met een specifieke functie. Genen bepalen onder andere welke oogkleur we hebben en of ons haar krult of juist steil is. Het DNA in een menselijke cel omvat ongeveer 30.000 genen, met elk een eigen functie. Genen zijn erfelijk en kunnen dus doorgegeven worden aan het nageslacht. die aan- of uitgezet kunnen worden. Je kunt het DNA zien als een soort receptenboek. Op het DNA staan genen die je kan zien als recepten en als die recepten worden gemaakt, krijg je eiwitten. Eiwitten zijn de bouwstenen van cellen en voeren allerlei processen in de cel uit. Welke genen aan en uit staan in een cel bepaalt onder andere de functie, vorm en grootte van de cel. Dat maakt bijvoorbeeld het verschil tussen een huidcel en een spiercel.

Enhancers als genregelaars

Genen in mensen worden vaak gereguleerd door enhancers. Enhancers zijn stukjes DNA die bepalen of genen aan of uit staan. Je kan enhancers zien als koks die bepalen welk gerecht wel en welke niet wordt gekookt. Hoe groter de afstand op het DNA tussen de enhancer en het gen, hoe moelijker het is voor de enhancer om het gen aan te zetten. Dit is vergelijkbaar met recepten die een kok in zijn vaste repertoire heeft (korte afstand tussen gen en enhancer) en recepten die hij alleen in speciale situaties maakt (lange afstand tussen gen en enhancer), zoals bijvoorbeeld pepernoten voor Sinterklaas en paaseieren voor Pasen.

Waarom is genen reguleren belangrijk?

Langeafstands-enhancers worden vaak gebruikt voor genen die alleen onder hele specifieke omstandigheden moeten worden geactiveerd. Denk hierbij aan genen die nodig zijn voor heel gespecialiseerde celtypes in een mens. Maar er zijn ook oncogenen die gecontroleerd worden door enhancers op grote afstand. Oncogenen zijn genen die, als ze te veel aan staan, kunnen zorgen voor kanker. Dit betekent dus dat als oncogenen niet goed gereguleerd worden, bijvoorbeeld omdat een enhancer het gen te veel aan zet, dat kan leiden tot kanker. Enhancers worden gereguleerd door zogeheten regulatoreiwitten. Voorheen was niet bekend of langeafstands-enhancers beïnvloed worden door andere regulatoreiwitten dan nabij gelegen enhancers. Dat is waarom de onderzoekers van de De Laat groep wilden weten of er specifieke regulatoreiwitten zijn voor enhancers die genen over lange afstanden aan zetten.

Korteafstands-enhancers hebben geen cohesin nodig om het gen aan te zetten maar langeafstands-enhancers wel. De enhancer en het gen worden naar elkaar toe gebogen door cohesin. De grijze lijn geeft het DNA aan. Groen betekent dat het gen aan staat aan en rood dat het gen uit staat. Credit: Sjoerd Tjalsma, Copyright: Hubrecht Instituut

Cohesin, mediator en andere eiwitten
“Wat we hebben gezien is dat de regulatoreiwitten cohesin en mediator specifiek meer invloed hebben op langeafstands-enhancers dan korteafstands-enhancers,” zegt Sjoerd Tjalsma, hoofdauteur van de studie.“Cohesin zorgt ervoor dat het DNA krult, waardoor de langeafstands-enhancer en het gen naar elkaar toe worden gebogen,” zegt Tjalsma. “Hierdoor kan de enhancer het gen beter aanzetten”.

In een gezonde cel waar een optimale hoeveelheid regulatoreiwitten aanwezig is kunnen zowel korte- als langeafstands-enhancers genen aanzetten. In een zieke cel of het verkeerde type cel voor het gen kunnen korteafstands-enhancers genen wel aanzetten maar langeafstands-enhancers niet. De grijze lijn geeft het DNA aan. Groen betekent dat het gen aan staat aan en rood dat het gen uit staat. Credit: Sjoerd Tjalsma, Copyright: Hubrecht Instituut

Naast cohesin en mediator, blijkt uit dit onderzoek dat langeafstands-enhancers over het algemeen veel gevoeliger zijn voor de hoeveelheid regulatoreiwitten dan enhancers die van dichtbij werken. “Dit betekent dat langeafstands-enhancers de perfecte omstandigheden, qua regulatoreiwitten, nodig hebben om een gen aan te zetten,” aldus Tjalsma. Dat is dus als een kok de feestmaaltijden alleen klaarmaakt op feestdagen. Korteafstands-enhancers, daarentegen, kunnen ook goed genen aan zetten als de omstandigheden minder goed zijn, als een kok die kookt op een normale, doordeweekse dag.

Medische toepassingen
In de toekomst zou het onderzoek van Tjalsma en collega’s kunnen leiden tot verschillende toepassingen, zoals bijvoorbeeld kankermedicatie. Omdat oncogenen vaak afhankelijk zijn van langeafstands-enhancers zou het in theorie mogelijk zijn om ze te remmen door medicatie te richten op regulatoreiwitten, zoals cohesin en mediator.

Een andere ziekte waarvoor de nieuwe kennis uit dit onderzoek zou kunnen worden toegepast is sikkelcelanemie. Dit is een erfelijke ziekte die wordt veroorzaakt door een genetische fout en is in veel gevallen dodelijk. Onderzoekers van de De Laat groep zijn op dit moment bezig met onderzoek dat voortbouwt op het onderzoek van Tjalsma: door te spelen met enhancer afstanden zou wellicht in de toekomst een nieuwe therapie kunnen worden ontwikkeld om sikkelcelanemie te behandelen.

Publicatie

Long-range enhancer-controlled genes are hyper-sensitive to regulatory factor perturbations. Sjoerd J.D. Tjalsma, Niels J. Rinzema, Marjon J.A.M. Verstegen, Michelle Robers, Andrea Nieto-Aliseda, Richard A. Gremmen, Amin Allahyar, Mauro J. Muraro, Peter H.L. Krijger, Wouter de Laat. Cell Genomics, 2025.

Wouter de Laat is groepsleider bij het Hubrecht Institute, hoogleraar Biomedische Genomica bij het UMC Utrecht en Investigator bij Oncode Institute.