Onderzoek naar centromeerstructuur levert nieuwe inzichten op in de mechanismen van chromosoomsegregatiefouten

Ons lichaam bestaat uit triljoenen cellen, waarvan de meeste een beperkte levensduur hebben en zich daarom moeten reproduceren om de oude te vervangen. Dit voortplantingsproces wordt celdeling of mitose genoemd. Tijdens de mitose dupliceert de oudercel zijn chromosomenEen stuk DNA dat samen met eiwitten een lange, in elkaar gedraaide streng vormt in de kern van de cel. Menselijke cellen hebben doorgaans 46 chromosomen, die verdeeld zijn over 23 paren: 23 van je moeder en 23 van je vader.  om het genetisch materiaal door te geven aan de dochtercellen. De resulterende identieke chromosomenparen, de zusterchromatiden, worden bij elkaar gehouden door een structuur die het centromeer wordt genoemd. De zusterchromatiden moeten vervolgens gelijkmatig worden verdeeld over de twee dochtercellen om ervoor te zorgen dat elke dochtercel een exacte kopie is van de oudercel. Als er fouten worden gemaakt tijdens de verdeling, heeft de ene dochtercel te veel chromosomen en de andere te weinig. Dit kan leiden tot celdood of de ontwikkeling van kanker.

De rol van het centromeer

Het centromeer is een deel van het chromosoom dat een essentiële rol speelt bij de scheiding van chromosomen tijdens mitose. Het scheidingsproces van de zusterchromatiden over de cellen wordt geleid door de interactie tussen de centromeren en structuren die bekend staan als spindelmicrotubuli. Deze spindelmicrotubuli zijn verantwoordelijk voor het uit elkaar trekken van de chromatiden en dus voor het scheiden van de twee zusterchromatiden. Carlos Sacristan Lopez, de eerste auteur van dit onderzoek, legt uit: ‘Als de aanhechting van het centromeer aan de spindelmicrotubuli niet goed gebeurt, leidt dit tot chromosoomsegregatiefouten die vaak worden waargenomen bij kanker.’ Inzicht in de structuur van het centromeer kan bijdragen aan meer inzicht in de functie van het centromeer en zijn rol in foutieve chromosoomsegregatie.

Een verrassende ontdekking

Om de centromeerstructuur te onderzoeken, gebruikten de onderzoekers een combinatie van imaging- en sequencingEen techniek waarmee onderzoekers de code van het DNA of RNA achterhalen. In het onderzoek naar ziektes wordt sequencing gebruikt om veranderingen in deze genetische code op te sporen. Dit kan bijvoorbeeld een antwoord geven op de vraag wat de oorzaak is van de ziekte.-technieken. De superresolutiemicroscopie vond plaats op het Hubrecht Instituut, terwijl de groep van Bill Earnshaw de sequencing uitvoerde. Deze samenwerking leidde tot een verrassende nieuwe ontdekking in de structuur van het centromeer. Eerder werd gedacht dat het centromeer bestond uit een compacte structuur die aan meerdere spindelmicrotubuli vastzat, maar in plaats daarvan werd onthuld dat het centromeer uit twee subdomeinen bestaat. Carlos legt uit: ‘Deze ontdekking was erg verrassend, omdat de subdomeinen onafhankelijk van elkaar microtubuli aan zich binden. Maar om correcte aanhechtingen te vormen, moeten ze nauw met elkaar verbonden blijven. In kankercellen zien we echter vaak dat subdomeinen ontkoppelen, wat resulteert in foutieve aanhechtingen en chromosoomsegregatiefouten.

Deze zeer opwindende en fundamentele ontdekking draagt bij aan ons begrip van de oorsprong van chromosoomsegregatiefouten die vaak voorkomen bij kanker.

Publicatie

Vertebrate centromeres in mitosis are functionally bipartite structures stabilized by cohesin. Carlos Sacristan, Kumiko Samejima, Lorena Andrade Ruiz, Moonmoon Deb, Maaike L.A. Lambers, Adam Buckle, Chris A. Brackley, Daniel Robertson, Tetsuya Hori, Shaun Webb, Robert Kiewisz, Tristan Bepler, Eloïse van Kwawegen, Patrik Risteski, Kruno Vukušić, Iva M. Tolić, Thomas Müller-Reichert, Tatsuo Fukagawa, Nick Gilbert, Davide Marenduzzo, William C. Earnshaw, and Geert J.P.L. Kops