Inzicht in tumorevolutie door gecombineerde metingen in individuele cellen

Tumoren kunnen ontstaan door genetische veranderingen in individuele cellen. Tijdens elke celcyclus – wanneer de cel deelt en er twee dochtercellen ontstaan – kan het DNA van de nieuwe cellen iets veranderen ten opzichte het DNA van hun voorganger. Dit kan bijvoorbeeld komen door de introductie van mutaties in het DNA of door veranderingen in de structuur of verpakking van het DNA. Door deze genetische veranderingen is geen enkele cel hetzelfde.
Wanneer een cel door celdelingen snel afwijkt van zijn voorganger, kan het een tumor veroorzaken. Zelfs binnen zo’n tumor is er een grote variatie tussen cellen, wat intra-tumor-heterogeniteit (ITH) heet. ITH speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van kanker maar ook in therapieresistentie: waar de ene tumorcel wellicht reageert op een bepaalde behandeling, doet een ander dat misschien niet.

ITH karakteriseren

Karakterisatie van ITH is daarom cruciaal om inzicht te krijgen in de evolutie van de tumor en – uiteindelijk – om te kunnen beslissen hoe de tumor het beste behandeld kan worden. De methoden die eerder beschikbaar waren, konden echter alleen een snapshot van de tumor maken; ze konden niet gebruikt worden om het groeiproces te bekijken gedurende een langere periode. Dit gaf een beperkt beeld van ITH, omdat het bijvoorbeeld geen informatie gaf over de volgorde waarin de genetische veranderingen die ten grondslag liggen aan de tumor optraden. Met nieuwere methoden kunnen onderzoekers één genetische modificatie per keer bekijken, maar niet meerdere modaliteiten tegelijkertijd meten. Reden genoeg voor de groep van Alexander van Oudenaarden om een nieuwe techniek te ontwikkelen.

Organoïdemodellen

De onderzoekers gebruikten een organoïdemodel van darmkanker. Organoïden zijn heel kleine 3D structuren in een petrischaal die de ontwikkeling van de ziekte nabootsen. Buys de Barbanson, co-eerste auteur van het nieuwe artikel in Cell Genomics, legt uit: “Met deze organoïden konden we de evolutie van darmtumoren gedurende een half jaar volgen in het lab. We deden meerdere metingen van individuele cellen in parallel. Met andere woorden, we konden de genetische veranderingen in verschillende cellen tegelijkertijd zien gebeuren.”

Verlies van chromosomen

“We zagen dat meerdere cellen dezelfde genetische veranderingen ondergaan tijdens de ontwikkeling van darmkanker: ze verliezen chromosoom 4, maar alleen als ze ook chromosoom 18 al verloren waren. Door deze verliezen kunnen de cellen sneller delen, waardoor ze het dominante celtype in de kweek worden,” vertelt Lennart Kester, andere co-eerste auteur van het artikel. Deze combinatie van chromosoomdeleties was ook aanwezig in de klinische data van patiënten met darmkanker, wat laat zien dat de organoïden een geschikt model vormen voor onderzoek naar dit type kanker. “Het model is heel handig om naar echte tumoren te kijken. Als volgende stap kunnen onderzoekers bijvoorbeeld organoïden gebruiken om verschillende behandelopties te testen en uit te zoeken welke cellen daarop reageren en welke niet,” voegt De Barbanson toe.

Therapieresistentie

De resultaten geven inzicht in de ontwikkeling van darmtumoren en suggereren dat de volgorde waarin genetische veranderingen plaatsvinden belangrijk is voor de progressie van een tumor. Ook draagt de studie bij aan onze fundamentele kennis van (kanker)biologie en biedt het een nieuwe technologie om dit te onderzoeken in het lab. In de toekomst zouden de resultaten wellicht kunnen worden toegepast om therapieresistentie van tumoren aan te pakken.

Publicatie

“Integration of multiple lineage measurements from the same cell reconstructs parallel tumor evolution.” Lennart Kester, Buys de Barbanson, Anna Lyubimova, Li-Ting Chen, Valérie van der Schrier, Anna Alemany, Dylan Mooijman, Josi Peterson-Maduro, Jarno Drost, Jeroen de Ridder and Alexander van Oudenaarden. Cell Genomics, 2022.

Cover art

Buys de Barbanson heeft ook de cover voor editie 2(2) van Cell Genomics ontworpen. De illustratie geeft een klonale evolutieboom weer, waarbij de takken de verschillende genetische klonen in de organoïden voorstellen. De gekleurde symbolen staan voor individuele cellen.