Hoe zetten embryo’s hun Hox-genen aan?

Onderzoekers van het Hubrecht Instituut hebben laten zien dat zowel de lokale organisatie van het genoom, als de gevoeligheid van genetische schakelaars, er voor zorgen dat Hox-genen in het embryo worden aangezet. Het onderzoek is vandaag, ahead of print, gepubliceerd op de website van Genes & Development.

Tijdens de embryonale ontwikkeling geven Hox-genen identiteit aan weefsels. Waar moeten bijvoorbeeld de ribben gevormd worden, en waar een bepaald type motorneuronen? De genen liggen keurig op een rij op het chromosoom: in een cluster, van Hox1 tot Hox13. Tijdens embryonale ontwikkeling wordt het cluster geleidelijk geactiveerd. Eerst gaat Hox1 aan, gevolgd door Hox2, tot uiteindelijk Hox13 bereikt wordt. De onderzoekers van het Hubrecht Instituut, onder leiding van Jaqueline Deschamps, hebben nu gevonden hoe het Hox-cluster geactiveerd wordt, al heel vroeg tijdens de embryonale ontwikkeling.

De onderzoekers vonden allereerst dat het Wnt-eiwit de trigger is voor Hox-activatie. Vervolgens onderzochten ze hoe dit Wnt-signaal tot Hox-activatie kon leiden. Om dat proces in detail te bestuderen, maakten de onderzoekers stamcellijnen (‘epiblast stamcellen’) afkomstig van embryo’s die zo jong waren dat ze hun Hox-genen nog niet geactiveerd hadden. Hierin was zichtbaar dat het genomische landschap aan de Hox1-kant van het cluster in deze cellen al helemaal in een activatie-modus georganiseerd was.  Vóór het moment dat Hox1 aan gaat, staat het gen al in nauw contact met alle potentiele enhancers, een soort schakelaars in het DNA.

Wanneer het Wnt-signaal dan de cel binnenkomt, wordt er direct een serie enhancers toegankelijk gemaakt en vervolgens geactiveerd. Het gevolg is dat Hox1, het begin van het cluster, actief wordt. De rest van de genen volgen daarna geleidelijk vanzelf. Hoewel er ook potentiele schakelaars aan de Hox13-kant zijn, blijken ze niet gevoelig voor inkomende Wnt-signalen; er is dus een duidelijke polariteit.

De resultaten van het onderzoek laten een complexe strategie zien waardoor gen-activiteit tijdens embryonale ontwikkeling strak geregisseerd wordt. Er zijn meerdere lagen van regulatie zijn: genoom-architectuur, dan toegankelijkheid en vervolgens de activatie van enhancers door een signaal-eiwit. Deze bevindingen zijn niet alleen waardevol om de embryonale ontwikkeling beter te begrijpen, ook voor het begrijpen van kankerontwikkeling is het inzicht in concepten en strategieën van gen-activatie – en wat daarin kan fout gaan – essentieel.

Online article: http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.285767.116