Hoe herstel je een beschadigd hart: nieuw mechanisme achter hartregeneratie in zebravissen ontdekt

Terug naar nieuws

Hart- en vaatziekten, zoals hartaanvallen, zijn wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak doordat het hart een beperkte capaciteit heeft zichzelf te herstellen. Anders dan mensen kunnen zebravissen hun hart wel herstellen na schade. Onderzoekers uit de groep van Jeroen Bakkers (Hubrecht Instituut) hebben zebravissen gebruikt om hun regeneratieve succes te verklaren. Ze ontdekten dat nieuwgevormde hartspiercellen hun calciumhuishouding over tijd veranderen en identificeerden LRRC10 als een factor die deze veranderingen aanstuurt. Op deze manier bepaalt LRRC10 of cellen delen of matureren. Dit effect was zeer vergelijkbaar in hartspiercellen van muizen en mensen en is dus evolutionair geconserveerd. De resultaten van de studie, gepubliceerd in Science op 18 mei, laten zien dat bestuderen van natuurlijke hartregeneratie in zebravissen en het toepassen van deze kennis op humane hartspiercellen kan bijdragen aan de ontwikkelingen van nieuwe therapieën tegen hart- en vaatziekten.

Naar schatting sterven jaarlijks 18 miljoen mensen aan hart- en vaatziekten. Veel van deze sterfgevallen zijn gerelateerd aan hartaanvallen. Tijdens zo’n aanval belemmert een broedprop de toevoer van voedingsstoffen en zuurstof naar het hart. Hartspiercellen in het geblokkeerde deel van het hart gaan als gevolg hiervan dood, wat leidt tot hartfalen. Hoewel therapieën bestaan die symptomen bestrijden, is er een gebrek aan behandelingen die het verloren weefsel vervangen met functionele, volwassen cellen en daarmee patiënten kunnen genezen.

Gestructureerde, volwassen hartspiercellen in het zebravishart 60 dagen na schade. Credit: Phong Nguyen. Copyright: Hubrecht Institute.

Zebravis als rolmodel

In tegenstelling tot mensen kunnen sommige dieren zoals zebravissen hun hart regenereren. Binnen 90 dagen na schade herstellen zij hun hartfunctie. Overlevende hartspiercellen slagen erin zich tijdens dit proces te delen en produceren zo nieuwe cellen. Dit unieke mechanisme is voor zebravissen een bron van nieuw weefsel om verloren hartspiercellen te vervangen. Eerdere studies hebben factoren geïdentificeerd die deze hartspierceldeling kunnen stimuleren. Wat er daarna gebeurt met de nieuwgevormde hartspiercellen is echter nog niet bestudeerd. Phong Nguyen, eerste auteur van de studie, legt uit: “Het is onduidelijk hoe deze cellen stoppen met delen en matureren zodat ze bij kunnen dragen aan normale hartfunctie. Het intrigeerde ons dat het nieuwe weefsel in het zebravis hart zonder problemen matureerde en in het bestaande hartweefsel integreerde”.

Live beeldvorming van calcium

Om de maturatie van het nieuwe weefsel in detail te bestuderen, ontwikkelden de onderzoekers een techniek waarbij dikke plakjes van beschadigde zebravisharten buiten het lichaam in kweek werden gebracht. Hierdoor konden ze de dynamiek van calcium in de hartspiercellen live in beeld brengen. De beweging van calcium in en uit hartspiercellen is belangrijk voor de samentrekking van het hart en is een graadmeter van hun maturatie. Ze vonden dat, na deling, de snelheid waarmee calcium de hartspiercel in en uit ging veranderde. “De manier waarop calcium bewoog in de pas gedeelde cellen leek veel op de manier waarop dit in embryonale hartspiercellen gebeurt, maar over tijd vertoonden de cellen meer volwassen dynamiek van calcium,” vertelt Nguyen.

Calcium als schakelaar tussen deling en maturatie

De onderzoekers ontdekten dat de dyad, een structuur die calcium reguleert in hartspiercellen, en één component in het bijzonder, genaamd LRRC10, deling en maturatie van hartspiercellen controleerde in het regenererende zebravis hart. Nguyen: “Tijdens regeneratie bleven hartspiercellen zonder LRRC10 zich delen en immatuur. Het tegenovergestelde bleek ook waar te zijn. Geïnduceerde expressie van LRRC10 tijdens regeneratie voorkwam dat de hartspiercellen zich vermenigvuldigden”. Eerdere studies identificeerden factoren, zoals stimulatie van Nrg1/ErbB2 of inhibitie van Hippo signaaltransductie, die leiden tot ongecontroleerde celdeling in het hart. Dit leidt normaal gesproken tot een vergroot hart, ook wel cardiomegalie genoemd. De onderzoekers vonden dat LRRC10 de vorming van deze “mega harten” ook kan voorkomen. Dit bevestigde het idee dat LRRC10 cruciaal is voor de beslissing tussen deling en maturatie van hartspiercellen.

Van vis naar mens

Nadat Nguyen en zijn collega’s het belang van LRRC10 voor celdeling en maturatie in het zebravishart hadden vastgesteld, testten ze of hun vindingen ook vertaald konden worden naar zoogdieren zoals de mens. Hiervoor brachten ze LRRC10 tot expressie in gekweekte hartspiercellen van muizen en mensen. LRRC10 veranderde de calciumhuishouding, verminderde celdeling en bevorderde maturatie van deze cellen op een vergelijkbare wijze als de onderzoekers zagen in zebravisharten. Nguyen: “Het was mooi om te zien dat de lessen die we geleerd hadden in de zebravis goed vertaald konden worden naar de mens. Dit biedt mogelijkheden voor het gebruik van LRRC10 in de context van nieuwe therapieën voor patiënten”.

Klinische impact

De studie, gepubliceerd in Science, identificeerde LRRC10 als een factor die capaciteiten heeft om maturatie van hartspiercellen verder te bevorderen door zijn rol in de calciumhuishouding van de cellen. Lessen van de zebravis kunnen op deze manier een belangrijke bijdrage leveren aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën. “De ontwikkeling van verschillende therapieën wordt momenteel bemoeilijkt doordat gekweekte hartspiercellen relatief immatuur zijn. Therapieën gebaseerd op de transplantatie van cellen en platforms voor medicijntests zouden bijvoorbeeld baat kunnen hebben bij factoren die de cellen verder kunnen matureren. Met LRRC10 hebben wij nu zo’n factor gevonden,” vertelt Jeroen Bakkers, laatste auteur van de studie. LRRC10 zou hiermee, door gekweekte hartspiercellen meer te laten lijken op hun volwassen evenknie, de kansen op ontwikkeling van succesvolle therapieën tegen hart- en vaatziekten kunnen bevorderen.

Publicatie

Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration. Phong D. Nguyen, Iris Gooijers†, Giulia Campostrini†, Arie O. Verkerk, Hessel Honkoop, Mara Bouwman, Dennis E. M. de Bakker, Tim Koopmans, Aryan Vink, Gerda E. M. Lamers, Avraham Shakked, Jonas Mars, Aat A. Mulder, Sonja Chocron, Kerstin Bartscherer, Eldad Tzahor, Christine L. Mummery, Teun P. de Boer, Milena Bellin, Jeroen Bakkers. Science, 2023.

†= Deze auteurs hebben evenveel bijgedragen.

De studie is het resultaat van een samenwerking tussen het Hubrecht Instituut, LUMC, AMC, UMC Utrecht en Weizmann Instituut. De studie is gefinancierd met behulp van de Hartstichting, Dutch CardioVascular Alliance (DCVA) en Stichting Hartekind.

Jeroen Bakkers is groepsleider bij het Hubrecht Institute en hoogleraar Moleculaire Cardiogenetica bij het UMC Utrecht.