Hoe controleren cellen hun lot? Een taak voor CLASP2!

Bloedstamcellen
Bloedstamcellen of hematopoietische stamcellen (HSC’s) staan aan de basis van het hele bloedstelsel. HSC’s voorzien in de constante behoefte aan kortlevende bloedceltypes gedurende het hele leven van een individu, zonder uitgeput te raken, dankzij twee belangrijke eigenschappen: multipotentie (productie van alle verschillende typen bloedcellen) en zelfvernieuwing (productie van nieuwe HSC’s). Bij alle gewervelde dieren ontstaan de HSC’s voor het eerst tijdens het embryonale leven. Speciale endotheelcellen in de wand van de embryonale aorta hebben het vermogen om te veranderen in HSC’s. In een geleidelijk proces maken deze cellen zich los van de wand van de aorta, nemen een ronde vorm aan en verkrijgen de eigenschappen van HSC’s via een maturatie-proces. Deze cruciale gebeurtenissen beginnen in de aorta, maar gaan door zelfs nadat de cel van de aorta naar de foetale lever is gemigreerd. Hier zullen ze volledig volgroeien en zich vermenigvuldigen tot een populatie van volwassen HSC’s die uiteindelijk het beenmerg zullen koloniseren, waar ze gedurende het hele leven van een individu zullen blijven.

Een lange en complexe weg
Voordat HSC’s volledig functioneel worden, moeten ze door verschillende organen van het lichaam reizen waar ze reageren op een groot aantal signalen. Om deze reis tot een goed einde te brengen, zijn HSC’s afhankelijk van hun vermogen om dynamisch van vorm te veranderen, hun omgeving af te tasten, te migreren, en met cellen van de verschillende weefsels een interactie aan te gaan. Deze processen zijn op hun beurt weer afhankelijk van de juiste (re)organisatie van het cytoskelet, een complex en dynamisch netwerk van eiwitdraadjes dat in het cytoplasma van alle cellen aanwezig is. Een deel van deze filamenten zijn microtubuli (MT), die cellen helpen hun vorm en interne organisatie te behouden (bv. eiwittransport), en mechanische ondersteuning bieden voor essentiële functies zoals deling en beweging. Om goed te kunnen functioneren moet het MT-netwerk snel kunnen reageren op signalen en zijn vorm aanpassen (afbreken en weer opbouwen), een proces dat gecontroleerd wordt door MT-geassocieerde eiwitten zoals CLASP2. Verrassend genoeg zijn er tot nu toe geen studies die de MT-functie in embryonale/foetale hematopoëse hebben onderzocht, hoewel er veel aanwijzingen zijn dat het cytoskelet mogelijk een belangrijke rol speelt in de regulatie, organisatie, en biogenese van het hematopoëtische weefsels van muis en zebravis embryo’s.

CLASP2 waarborgt de eigenschappen van bloedstamcellen
Aan de buitenkant van HSCs is een grote variëteit van receptoren aanwezig (b.v. c-Kit) en deze receptoren spelen een belangrijke rol bij het verwerven van zelfvernieuwende en hematopoëtische eigenschappen. Wanneer en hoeveel van deze receptoren aan de buitenkant van de HSC aanwezig zijn is uitermate belangrijk en wordt gereguleerd in een delicaat evenwicht tussen aanmaak, celmembraantransport, recycling en destructie van het eiwit (receptor). Dit evenwicht wordt gedeeltelijk gecontroleerd door het MT-netwerk en het Golgi-apparaat, waarvan de rol tijdens embryonale/foetale hematopoëse in vivo nog nauwelijks is onderzocht. Door gebruik te maken van zowel muis als zebravis, ontdekten de onderzoekers dat HSCs zonder Clasp2 niet goed kunnen zelf-vernieuwen en vroegtijdig differentiëren. Uiteindelijk leidt dit tot de uitputting van het aantal HSCs. Het gebrek aan zelfvernieuwing in HSCs zonder Clasp2 is gelinkt aan een verminderde recycling van de HSC-receptor c-Kit naar de plasmamembraan, als gevolg van een defect Golgi netwerk en verhoogde lysosomale degradatie. Deze resultaten suggereren dat een c-Kit expressie boven een bepaalde drempel (eerder dan een binaire aan- of afwezigheid) vereist is voor de verwerving en het behoud van bloedstamceleigenschappen. CLASP2 blijkt een sleutelrol te spelen bij het bereiken van een juiste c-Kit expressie en signaalbalans. Het moduleren van de expressie van belangrijke receptoren zoals c-Kit is een interessant concept om te onderzoeken of de generatie en instandhouding van functionele HSCs in vitro verbeterd kan worden.

Publicatie
CLASP2 safeguards hematopoietic stem cell properties during mouse and fish development. Anna Klaus, Thomas Clapes, Laurent Yvernogeau*, Sreya Basu*, Bart Weijts*, Joris Maas, Ihor Smal, Niels Galjart en Catherine Robin. Cell Reports 2022.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110957
*These authors contributed equally