Revolutie voor hersenonderzoek: nieuwe hersenorganoïden

Wetenschappers kunnen op verschillende manieren de biologie van gezond weefsel en van ziekten modelleren in het laboratorium. Voorbeelden hiervan zijn cellijnen, proefdieren en sinds een aantal jaar ook 3D-mini-organen. Deze zogeheten organoïden hebben bepaalde kenmerken en een hoge mate van complexiteit waardoor wetenschappers de functies van een orgaan in het laboratorium nauwkeurig kunnen nabootsen. Organoïden kunnen rechtstreeks uit cellen van een weefsel worden gekweekt. Onderzoekers kunnen stamcellen – speciale cellen in embryo’s of in sommige volwassen weefsels – ook ‘sturen’ om zich te ontwikkelen tot het orgaan dat ze willen bestuderen. Tot nu toe werden hersenorganoïden in het laboratorium gekweekt door zogeheten embryonale of pluripotente stamcellen ertoe te bewegen uit te groeien tot structuren die verschillende delen van de hersenen vertegenwoordigen. Met een specifieke cocktail van moleculen probeerden wetenschappers de natuurlijke ontwikkeling van de hersenen na te bootsen – waarbij veel onderzoek nodig was voor het ‘recept’ van elke cocktail.

Model van het menselijk brein

De hersenorganoïden waren ongeveer zo groot als een rijstkorrel. De wetenschappers ontdekten een aantal eigenschappen in de organoïden die ze bijzonder waardevol maken voor het bestuderen van het menselijk brein. Ten eerste was de 3D-opmaak van het weefsel complex. Het bevatte een aantal verschillende soorten hersencellen, waaronder de zogeheten buitenste radiale glia – een celtype dat voorkomt bij mensen en onze evolutionaire voorouders. Dit onderstreept de grote gelijkenis van de organoïden met – en nut bij het bestuderen van – het menselijk brein. Bovendien produceerden de stukjes hersenweefsel ook eiwitten die de extracellulaire matrix vormen – een soort ‘steiger’ rond cellen. Het team gelooft dat deze eiwitten de reden kunnen zijn waarom de stukjes hersenweefsel zichzelf konden organiseren in 3D-hersenstructuren. De aanwezigheid van extracellulaire matrix in de organoïden zal verder onderzoek naar de omgeving van hersencellen mogelijk maken, en naar wat er gebeurt als er fouten optreden in de extracellulaire matrix. Ten slotte behielden de organoïden verschillende kenmerken van het specifieke deel van de hersenen waaruit ze waren gekweekt.

De organoïden reageerden op signaalmoleculen waarvan bekend is dat ze een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van de hersenen. Dit suggereert dat deze organoïden een belangrijke rol zouden kunnen spelen bij het bestuderen van de ontwikkeling van de hersenen. Benedetta Artegiani: “Met ons nieuwe, vanuit weefsel gekweekte hersenmodel, kunnen we beter inzicht krijgen in hoe de identiteit van cellen wordt aangestuurd in het ontwikkelende brein. Ook kan het model ons helpen begrijpen hoe fouten in dat proces kunnen leiden tot neurologische ontwikkelingsziekten, evenals andere ziekten die kunnen voortkomen uit een ontspoorde ontwikkeling, waaronder hersenkanker bij kinderen.”

Onderzoek naar hersenkanker

Het team onderzocht vervolgens de potentie van de organoïden bij het modelleren van hersenkanker. De onderzoekers gebruikten de genbewerkingstechniek CRISPR-Cas9 om mutaties die kenmerkend zijn voor glioblastoom (TP53, PTEN en NF1) te introduceren in een klein aantal cellen van de organoïden. Na drie maanden hadden de cellen met een defect TP53 de gezonde cellen in de organoïde volledig ingehaald – wat betekent dat ze een groeivoordeel hadden verkregen, een typisch kenmerk van kankercellen. De onderzoekers gebruikten deze gemuteerde organoïden ook om te kijken naar hun reactie op kankermedicijnen, en ontdekten dat ze kunnen worden gebruikt om bepaalde medicijnen aan specifieke genmutaties te koppelen.

Publicatie

Human fetal brain self-organizes into long-term expanding organoids. Delilah Hendriks, Anna Pagliaro, Francesco Andreatta, Ziliang Ma, Joey van Giessen, Simone Massalini, Carmen López-Iglesias, Gijs J. F. van Son, Jeff DeMartino, J. Mirjam A. Damen, Iris Zoutendijk, Nadzeya Staliarova, Annelien L. Bredenoord, Frank Holstege, Peter J. Peters, Thanasis Margaritis, Susana Chuva de Sousa Lopes, Wei Wu, Hans Clevers, Benedetta Artegiani. Cell, 2024.

Herkomst van het foetale hersenweefsel

Het menselijke foetale weefsel was afkomstig van gezond abortusmateriaal, tussen zwangerschapsweek 12 en 15, van volledig anonieme donoren. De anonieme vrouwen doneerden het weefsel vrijwillig en met informed consent. Ze werden geïnformeerd dat het materiaal alleen voor onderzoeksdoeleinden zou worden gebruikt en dat het onderzoek onder meer inzicht zou bieden in de manier waarop organen zich normaal ontwikkelen, inclusief de mogelijkheid om cellen te kweken die zijn verkregen uit het gedoneerde materiaal.

Dit onderzoek is uitgevoerd in samenwerking met het Leids Universitair Medisch Centrum, de Universiteit Utrecht, de Universiteit Maastricht, de Erasmus Universiteit Rotterdam en de National University of Singapore. Een deel van dit onderzoek werd gefinancierd door de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO).