Imaris Snapshot 4 februari 2020 Hartspiercellen veranderen hun energiebron tijdens hartregeneratie Terug naar nieuws Onderzoekers uit de groep van Jeroen Bakkers van het Hubrecht Instituut (KNAW) hebben ontdekt dat de spiercellen in het hart van zebravissen hun metabolisme, de manier waarop ze energie opwekken, veranderen tijdens hartregeneratie. In tegenstelling tot het menselijk hart kan het zebravishart na verwonding regenereren. Het bestuderen van de mechanismen van regeneratie in het hart van zebravissen kan helpen om beter te begrijpen waarom het menselijk hart niet regenereert, en manieren te vinden om regeneratie na een hartaanval bij mensen in de toekomst te stimuleren. De resultaten van deze studie zijn op 4 februari gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift eLife. Een hartaanval is een veel voorkomende doodsoorzaak in de westerse wereld. Tijdens een hartaanval raken kransslagaders verstopt, wat leidt tot een afname van zuurstof en voedingsstoffen naar de hartspiercellen die door deze slagader worden geleverd. Deze lagere niveaus van essentiële voedingsstoffen leiden tot de dood van hartspiercellen, die worden opgeruimd door het immuunsysteem en worden vervangen door een permanent litteken om het letsel te genezen. Het litteken, hoewel goed voor stabilisatie van het gewonde hart, is disfunctioneel en zal leiden tot een verlies van hartfunctie van patiënten. Dit resulteert in een lagere kwaliteit van leven voor getroffen patiënten en leidt tot een hoger risico op overlijden als gevolg van hartfalen. “Border zone” Terwijl zoogdieren, zoals mensen, niet in staat zijn hun hart na een verwonding te repareren met functionele spiercellen, hebben verschillende andere diersoorten hiervoor wel een opmerkelijk vermogen, via een proces dat regeneratie wordt genoemd. Een van deze soorten is de zebravis. Omdat er geen stamcellen in het hart aanwezig zijn die de hartspiercellen kunnen aanvullen, gebruiken zebravissen een alternatieve strategie om de hartfunctie te herstellen. Overlevende hartspiercellen in een regio dicht bij de plek van de verwonding (de zogenaamde “border zone”) zijn in staat om zich te delen en de afgestorven cellen te vervangen door nieuwe hartspiercellen, waarbij het aanvankelijk gevormde litteken binnen 3-6 maanden na de verwonding geheel is vervangen. Hoe zebravissen dit bereiken is grotendeels onbekend, maar heeft een groot potentieel om in de toekomst het menselijk hart te helpen regenereren na een hartaanval. Activiteit van een glycolyse transporter (groen/geel) in de border zone van het zebravishart. Credit: Dennis de Bakker, ©Hubrecht Institute. Metabolisme Om meer te weten te komen over de processen die ten grondslag liggen aan de succesvolle regeneratie van het hart bij zebravissen, gebruikten de onderzoekers een techniek genaamd “single cell RNA-sequencing” op de hartspiercellen in de border zone. Met deze techniek konden ze de activiteit van alle genen in individuele hartspiercellen in de grenszone onderzoeken. De activiteit van genen vertelde de onderzoekers welke processen in deze individuele cellen plaatsvinden en leiden tot het delen van de cellen, en daarmee de aanmaak van nieuwe hartspiercellen. De onderzoekers ontdekten dat de delende hartspiercellen in de border zone erg lijken op embryonale hartspiercellen. “Een opvallend verschil tussen de hartspiercellen in de border zone en de andere hartspiercellen die verder van de verwonding verwijderd waren, was dat ze hun metabolisme volledig hadden veranderd”, zegt Hessel Honkoop (Hubrecht Instituut). In plaats van vetzuren te gebruiken als belangrijkste energiebron, waren de hartspiercellen in de border zone afhankelijk van suikers, die verbrand worden voor energie via een route die glycolyse wordt genoemd. Via deze route produceren de cellen naast energie ook bouwstenen voor hun celdeling. Deze omschakeling in energiebron bleek erg belangrijk voor hartregeneratie, omdat het blokkeren van glycolyse het vermogen van de hartspiercellen om zich te delen ernstig aantastte. Delende hartspiercellen Om te onderzoeken hoe deze bevinding uiteindelijk patiënten zouden kunnen helpen, keken de onderzoekers naar de mechanismen die betrokken zijn bij deze omschakeling in het metabolisme. Ze ontdekten dat een signaalroute waarbij de eiwitten Nrg1 en ErbB2 betrokken zijn, de metabolische schakelaar tijdens hartregeneratie van zebravissen kan omzetten. Het verhogen van de activiteit van deze eiwitten stimuleert de hartspiercellen om zich te delen, zowel in hartspiercellen van zebravissen als die van muizen, zelfs zonder een verwonding in het hart. De onderzoekers merkten op dat de verhoogde celdeling die wordt aangezet door Nrg1 en ErbB2 ook in hartspiercellen van muizen gepaard ging met dezelfde metabolische omschakeling die ze in de zebravis vonden tijdens hartregeneratie. “Vervolgens blokkeerden we deze metabolische omschakeling in de door Nrg1 en ErbB2 aangezette delende hartspiercellen van de muis”, zegt Honkoop. “Toen we zagen dat dit ook de celdelingen in deze niet-beschadigde hartspiercellen van de muis blokkeert, realiseerden we ons dat de kennis die we opdeden door het bestuderen van de zebravis universeel is voor andere diersoorten.” Daarmee tonen de onderzoekers aan dat de zebravis een waardevol hulpmiddel is om de regeneratie van het hart beter te begrijpen en dat een verandering in metabolisme een belangrijke rol speelt in dit proces. Meer onderzoek is nodig om aan te tonen of het induceren van deze metabole omschakeling naar glycolyse kan helpen om de hartfunctie te herstellen bij mensen die een hartaanval hebben gehad. ~~~ Publicatie Single-cell analysis uncovers that metabolic reprogramming by ErbB2 signaling is essential for cardiomyocyte proliferation in the regenerating heart. Hessel Honkoop, Dennis EM de Bakker, Alla Aharonov, Fabian Kruse, Avraham Shakked, Phong D Nguyen, Cecilia de Heus, Laurence Garric, Mauro J Muraro, Adam Shoffner, Federico Tessadori, Joshua Craiger Peterson, Wendy Noort, Alberto Bertozzi, Gilbert Weidinger, George Posthuma, Dominic Grun, Willem J van der Laarse, Judith Klumperman, Richard T Jaspers, Kenneth D Poss, Alexander van Oudenaarden, Eldad Tzahor, Jeroen Bakkers. eLife 2020. Deze publicatie is het resultaat van een samenwerking tussen de onderzoeksgroepen van Jeroen Bakkers en Alexander van Oudenaarden aan het Hubrecht Institute, de groep van Eldad Tzahor aan het Weizmann Institute of Science en de groep van Kenneth Poss aan Duke University School of Medicine. Jeroen Bakkers is groepsleider bij het Hubrecht Institute en hoogleraar Moleculaire Cardiogenetica bij het UMC Utrecht. Banner: Hartspiercellen in de border zone van het zebravishart (groen). Credit: Hessel Honkoop en Fabian Kruse, ©Hubrecht Institute.
